突破！改良蛋白可預防阿爾茨海默病！

　　淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，app）一直被認為是老年癡呆癥的主要病因。它的一個片段，淀粉樣肽，可以在大腦中分裂和積累，導致被稱為老年斑的腫脹的白色球體，這是該疾病的一個標志。

　　然而，在最近發表在《Cell Reports》雜志上的一項研究中，芝加哥大學(University of Chicago)的研究人員揭示了app在大腦信號傳導方面的廣泛作用。

圖片來源：NIH, Lennart Mucke, University of California, San Francisco

　　一個長期被忽視的部分

　　多年來，研究人員主要關注APP中Aβ段編碼的氨基酸序列，像是一個休眠的怪獸等待釋放。然而，在這項新研究中，神經生物學副教授Angele Parent和她的團隊證明，一個被切碎的app鏈的其他部分也很重要。其中一個部分在鞏固大腦的時空學習和記憶方面發揮著至關重要的作用，它可以在適當的情況下預防阿爾茨海默病的發作。

　　這個長期被忽視的片段，當與細胞膜相連時，可以參與一個信號機制，觸發新記憶的形成。為了促進這種連接，Parent及其團隊用天然APP制作了一種粘性脂質錨定蛋白。這個被修改過的app片段叫做mAICD，結構簡單，但功能強大。老鼠出生6個月后，研究人員給它們注射了一種病毒，這種病毒可以促進大腦中mAICD的高表達，結果令人驚訝。

　　這些老鼠經過基因工程改造，在年輕時就患上了侵襲性阿爾茨海默氏癥。正常情況下，如果沒有研究人員提供的額外的mAICD，他們在6個月大的時候就會出現這種疾病的晚期癥狀(相當于人類的一個年輕人)。

　　注射病毒后，Parent和她的團隊測試了老鼠形成時空記憶的能力。老鼠是一種好奇但易變的動物。在mAICD的幫助下，這些老鼠成功地重拾或忽略了之前探索過的物體和地方。另一方面，患有阿爾茨海默氏癥的對照組老鼠表達更少的mAICD，它們根本不認識所謂熟悉的物體和位置。

　　"當我們觀察表達mAICD的老鼠時，它們幾乎變得正常了，"Parent說。就好像這些老鼠從來沒有表現出老年癡呆癥的跡象。

　　這種不起眼的脂質錨定蛋白能夠抑制這些老鼠的阿爾茨海默氏癥，只要它的表達開始于大腦發育階段。研究人員目前正在研究同樣的mAICD干預對已經患有老年癡呆癥的成年老鼠大腦的影響。

　　"如果你生來就有阿爾茨海默氏癥的基因，你年輕的時候不一定有記憶問題。所有這些都發生在很久以后，"Parent說。"到那時，當你的記憶力已經有問題的時候，mAICD的升高還能幫助你嗎？"

　　事實上，APP功能的多樣性已經超出了早期研究者的預期。APP通過參與復雜的神經機制，觸發一系列與記憶鞏固相關的事件，刺激新生神經元的生長，增強突觸活動。同時，app也可能產生Aβ削弱這些記憶。

　　這種"萬能蛋白"有許多功能，偶爾也會相互矛盾。盡管如此，Parent還是希望它能成為一個令人垂涎的記憶分子，因為它具有形成和消除記憶的能力。

　　參考資料：

　　Carole Deyts et al. APP-Mediated Signaling Prevents Memory Decline in Alzheimer's Disease Mouse Model， Cell Reports (2019). DOI： 10.1016/j.celrep.2019.03.087