第三代新型FLT3激酶抑制劑出爐

　　近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組和劉靜課題組針對急性髓性白血病研發出FLT3-ITD突變選擇性的新型FLT3激酶抑制劑CHMFL-FLT3-335。目前該研究成果在線發表于藥物化學國際期刊Journal of Medicinal Chemistry（2018 Dec 19, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01594）。

　　急性髓性白血病（AML）是由于髓性細胞通過克隆、增殖、異常分化等方式快速地滲透至骨髓、血液和其他組織為特點的造血系統異常的癌癥，是成年人最常見的急性白血病，其發病率隨年齡而增加，且病人生存率較低。研究表明，30%的AML是由于FLT3激酶突變引起的，并且與預后不良等密切相關。因此，FLT3-ITD被認為是治療AML的重要分子靶標。目前針對該激酶靶點的抑制劑的研究和開發取得了很大的進展，諾華公司的PKC412于2016年獲美國FDA批準成為首個上市的FLT3激酶抑制劑，隨后，2018年12月Astellas公司研發的Gilteritinib獲批用于FLT3-ITD+的AML患者，此外，還有多個FLT3抑制劑處于臨床研究階段。然而，目前大多數FLT3激酶抑制劑缺乏和結構相似的cKIT激酶之間的選擇性，而對兩者的雙重抑制則可能引起骨髓抑制毒性。此外，目前沒有已知的FLT3激酶抑制劑可以取得FLT3野生型和FLT3-ITD突變體之間的選擇性，而FLT3野生型對正常原始造血細胞、樹突狀細胞祖細胞等的增殖和分化起著重要作用。因此，開發具有更高選擇性的新型FLT3-ITD抑制劑對于生理學和病理學研究都是非常重要的，也將具有潛在的臨床價值。

　　在前期工作中，科研團隊在依魯替尼結構的基礎上通過理性設計，研發出一種新型的具有自主知識產權的針對AML中FLT3-ITD陽性的激酶抑制劑CHMFL-FLT3-122，目前該藥物已獲得國家藥監局的臨床試驗批件，進入人體臨床試驗。為了克服常見的靶向藥物二次突變所造成的耐藥問題，團隊基于依魯替尼的母核結構進一步通過理性設計的方法，突破了依魯替尼作為I型FLT3激酶抑制劑的局限性，研發出能夠克服多種耐藥突變的新型II型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-213。

　　本項工作中，科研人員從非特異性FLT3抑制劑AZD2932和索拉非尼（II型多靶點激酶抑制劑）的結構入手，通過雜交片段組合和藥物化學的方法，發展了一種新型FLT3-ITD突變選擇性的II型激酶抑制劑CHMFL-FLT3-335。該化合物針對多種不同的ITD突變顯示出有效的抑制活性（GI50：30-80 nM），更重要的是它在FLT3-ITD突變體和FLT3野生型以及cKIT激酶之間分別取得8倍和大于300倍的選擇性，從而極大提高了其理論上安全窗口。此外，CHMFL-FLT3-335還在468種不同的激酶/突變體中表現出良好的選擇性（S score（35）= 0.02）。CHMFL-FLT3-335能夠通過抑制FLT3激酶和下游信號傳導通路的磷酸化、誘導細胞凋亡以及將細胞周期阻滯在G0/G1期來有效地抑制FLT3-ITD陽性AML癌癥細胞系的增殖。它還針對FLT3-ITD陽性患者的原代細胞顯示出有效的抗增殖作用，且不明顯影響FLT3野生型的原代細胞。與PKC412相比，該化合物對正常的外周血單核細胞（PBMC）表現出良好的選擇性。在體內實驗中，CHMFL-FLT3-335表現出良好的成藥性，能夠強烈地抑制MV4-11細胞的小鼠異種移植瘤模型中的腫瘤生長。

　　該項研究獲得國家自然科學基金聯合基金重點項目、中科院“個性化藥物”戰略性先導科技專項、中科院前沿科學重點研究項目等的支持。