第三軍醫大用CRISPR探討肝癌性別差異

　　肝細胞癌（HCC）是一種最常見和惡性的腫瘤。HCC發病率在不同性別之間具有很強的差別，因為男性是這種疾病的主要受害者。雖然已有一些研究揭示了雄激素/雄激素受體(AR)軸和肝癌發病率之間的相關性，但是根本機制在很大程度上仍然是未知的。5月5日在國際著名期刊《Oncotarget》上發表的一項研究中，來自第三軍醫大學西南醫院和重慶大學的研究人員利用CRISPR系統，對于雄激素/AR軸在HCC中的作用，提出了新的見解，并提供了一種潛在的方法，在HCC療法中抑制這個軸。第三軍醫大學西南醫院的梁志清教授和錢程教授，是本文共同通訊作者。

　　肝細胞癌（HCC）是最常見的一種癌癥，具有很高的死亡率。事實上，有合理的科學證據表明，HCC的發病明顯傾向于男性，而男性對女性的比例從2.5到11:1不等。一些研究支持雄激素/雄激素受體軸作為這種性別偏差的一個關鍵因素。雄激素受體(AR)是一個110 kDa的轉錄因子，被雄性激素激活后，它在調節靶基因的表達中發揮作用。有研究證明，這個軸參與多種癌癥相關的過程，例如，通過TGFβ1或β-catenin途徑分別促進癌細胞的生長和調節細胞周期，并參與細胞生長和FOXA1/2有關的增殖。然而，這個軸在肝癌發生性別差異中的根本機制，在很大程度上仍是未知的。

　　腫瘤干細胞（CSCs）是一小群癌細胞，具有自我更新、廣泛擴散和強大的腫瘤發生的能力，一直被認為是癌癥發展中的初始細胞。最近有研究表明，雄激素/ AR軸參與前列腺癌的CSCs調控。然而，這些影響是多向性的，我們對其復雜的機理仍然知之甚少，需要進一步調查。

　　在該研究小組之前的工作中，研究人員已經證明，多能性因子Nanog可能是HCC中一種可靠的CSCs標記。它也參與維持CSCs的干性（stemness）。雖然Nanog的下游調控網絡已經被充分研究過，但是關于調節HCC中的Nanog的見解仍然有限。生物信息學分析顯示，在Nanog啟動子中有公認的AR結合位點。因此，該研究小組想知道，雄激素/ AR軸是否通過Nanog相關途徑，對HCC細胞的干性維護產生影響。

　　在這項研究中，研究人員調查了雄激素/ AR軸對HCC細胞干性的影響，然后闡明了其背后的機制。為此，他們首先證明，比起癌旁組織，AR在肝癌組織中是高度表達的，并且雄性激素可以促進HCC細胞的干性。該研究小組還發現，Nanog的表達與肝癌組織中的AR是一致的。

　　然后，通過CRISPR/Cas9誘導的同源指導修復方法，用GFP標記HCC細胞中的內源Nanog，研究人員證明AR和Nanog 在這些細胞中是完全共定位的。進一步的數據表明，雄激素/ AR軸可以通過直接結合其啟動子，增加Nanog的表達，并促進HCC細胞的干性和腫瘤發生。這種作用可以通過AR降解增強子或雄激素阻斷而被抑制。

　　總而言之，這些研究結果顯示，雄激素/ AR通過影響腫瘤細胞的干性，在肝癌發生過程中發揮一個全新的作用，并為HCC療法中的這個軸抑制提供了證據。