類風濕關節炎相關的肝損傷，你了解多少？

　　類風濕性關節炎（RA）患者存在肝損害時，有時難以確定其是RA的肝表現，還是相關的原發性肝病或在RA治療期間發展的肝毒性肝病。這篇文章簡要概述了臨床實踐中RA常見肝臟疾病，以幫助醫生進行鑒別，從而及時診斷和治療。

　　RA的原發性肝臟疾病

　　自身免疫性肝病：RA患者中最常見的自身免疫性肝病為原發性膽汁性肝硬化（PBC），其次為自身免疫性肝炎（AIH）和原發性硬化性膽管炎（PSC）。PBC是一種自身免疫性慢性膽汁淤積性肝病，RA患者中的發病率為1%-10％。PBC的診斷依據：堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶的升高，抗線粒體抗體（AMA）的存在和PBC的組織學特征。自身免疫性肝炎在類風濕性關節炎演變過程中可診斷為急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化等。大約三分之一的患者出現發熱、肝臟壓痛和黃疸等急性肝炎癥狀。7%的AIH患者可能與PBC重疊，6%的AIHA可能與PSC患者重疊。PSC是一種慢性進行性膽汁淤積性肝病，由肝內和肝外膽管的炎癥、纖維化和破壞引起。血清堿性磷酸酶增高是PSC最常見的生化異常。在堿性磷酸酶和谷氨酰胺肽酶升高的RA患者中應考慮PSC。

　　非酒精性脂肪肝病：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪多度沉積為主要特征的的疾病。最初表現為單純性脂肪肝，逐漸發展為脂肪性肝炎、肝硬化，部分患者可能最后發展為肝癌。RA患者中NAFLD的患病率不同，大約31％的RA患者可發展為NAFLD，僅1.4%的患者可發展為肝癌。在這兩種疾病中，有引起炎癥的重疊的病理變化。

　　淀粉樣變性：RA是繼發性淀粉樣變性的原因之一。約20%的RA患者血管中有淀粉樣蛋白沉積。即使在有明顯淀粉樣蛋白沉積和肝腫大的患者中，肝功能檢查仍可能保持正常。對于淀粉樣蛋白沉積在肝臟的患者，堿性磷酸酶和谷氨酰肽酶的首先升高，此后氨基轉移酶也會升高。

　　代謝性肝臟疾病：這是一系列肝臟和膽管疾病，其臨床表現復雜多變。最常見的遺傳性代謝性肝臟疾病，如Wils病、血色素沉著癥和α-1抗胰蛋白酶缺乏癥。這些疾病可能在RA患者中偶然發展。沒有文獻資料顯示RA患者有較高的肝臟和膽道系統疾病發生傾向。

　　乙型肝炎和丙型肝炎：急性或慢性病毒性乙型肝炎（HBV）以及丙型肝炎（HCV）進展期間，可能出現關節炎疼痛等風濕病癥狀的關節外表現，需要與RA相鑒別。HBV和HCV感染可能在自身免疫性疾病的發病機制中起作用。研究表明，RA患者與普通人群HBV和HCV感染的患病率沒有顯著差異。然而，HBV和HCV感染影響治療，從而影響RA的病程和預后，故認為在開始治療之前，所有RA患者都需要進行HBV和HCV篩查。

　　巨細胞病毒肝炎：巨細胞病毒感染可以是新感染或早期潛伏感染的再激活。這種感染最常見于免疫受損個體，包括免疫抑制治療的RA患者。當肝臟受到影響時，右上腹疼痛是主要癥狀之一，并與肝酶瞬時升高有關。

　　EB病毒：這種感染可導致RA患者轉氨酶短暫升高。除此之外，EB病毒感染一直被認為是導致RA發病的可能環境因素之一。

　　RA的藥物性肝損傷

　　藥物引起的肝損傷通常表現為無癥狀轉氨酶升高，并且最常見的是暴發性肝炎。

　　非甾體抗炎藥：非甾體抗炎藥是風濕性疾病患者常用的一類藥物。NSAID治療中肝損傷的發生率為每年3.7-5 / 100000 。據估計，與其他形式的關節炎相比，如果將NSAID應用于RA治療，則肝損傷風險會高出十倍。其他肝毒性藥物的同時應用強調了NSAIDs在RA中的肝毒性。女性更易出現。

　　常規DMARDs：甲氨蝶呤可引起肝損害，嚴重程度從輕度無癥狀轉氨酶增加至急性肝功能不全。MTX肝毒性的發病機制尚不清楚。相關研究報道了MTX肝毒性的危險因素，包括MTX首次使用的年齡、治療持續時間、未經治療的高膽固醇血癥、60歲以上的年齡、肥胖、葉酸缺乏和累積MTX劑量增加等。用MTX治療的RA患者補充葉酸可能會減少肝功能異常的發生。建議對所有接受MTX治療RA的患者常規使用葉酸補充劑。據報道，來氟米特可使肝酶異常的發生率提高到14%-22%，有必要進一步研究來氟米特和MTX的累積肝毒性作用。柳氮磺胺吡啶引起特異性肝損傷，表現為ALT、ALP輕度升高，急性自限性肝炎甚至急性肝衰竭。在大多數情況下，在柳氮磺胺吡啶停藥2-8周后，肝臟完全恢復。在使用MTX、來氟米特和柳氮磺胺吡啶治療RA時，建議定期檢查肝功能。

　　生物DMARDs：在生物DMARD的初級治療中，肝臟損害是罕見的，且嚴重程度不同，從輕度的轉氨酶輕度升高到嚴重的肝毒性表現。與抗TNF-α相關的肝毒性的潛在機制仍有待闡明。如果懷疑生物療法誘發肝損傷，則應停止該療法，直至肝損傷癥狀消除。

　　在過去的十年中，越來越多的關注用生物DMARD治療的RA患者中發生HBV再激活的可能性。宿主血清學狀況和HBV-DNA水平是HBV再激活的主要危險因素：HBsAg攜帶者風險較高，并且隨著HBV-DNA載量的增加風險增加。對于HBsAg陰性患者，抗-HBc和抗-HBs抗體的個體的再激活風險顯著降低。建議HBsAg陽性患者使用抗TNF-α治療前進行拉米夫定預防治療。

　　在患有HCV感染的RA患者中使用抗TNF-α治療是安全的并且是有效的，因為TNF-α途徑參與HCV持續的肝臟炎癥和纖維化進展。此外，在生物制劑治療之前，必須在所有患者中進行HBV和HCV篩查。

　　評估RA肝損傷的方法

　　肝臟疾病的診斷離不開病史、實驗室和影像學檢查。評估RA患者的肝損害，包括完整的病史，如酒精、麻醉藥品和肝毒性藥物等用藥史以及是否存在自身免疫感染和遺傳代謝的家族史。同時，為了排除藥物性肝炎，需要了解是否使用肝毒性藥物及肝病發展時間的數據。實驗室分析包括轉氨酶堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間等。影像學方面可采用肝臟超聲檢查、CT、磁共振和超聲彈性成像等。

　　結論

　　在類風濕性關節炎的發展過程中，可能出現肝損傷。為了早期發現肝損傷，RA患者需要定期進行肝臟檢查。及時評估肝損傷的病因，對進一步的治療計劃和RA預后是非常重要的。