納米顆粒讓CART細胞直接在體內產生

　　Matthias Stephan博士及其團隊設計的納米顆粒的橫截面，顯示了內部包裝的T細胞編程基因。涂覆顆粒的黃色分子有助于其粘附到T細胞上。橙色聚合物有助于將基因捆綁并攜帶到細胞核中。

　　近日，《Nature》子刊發文，美國西雅圖福瑞德-哈金森腫瘤研究中心開發出一種可生物降解的納米顆粒，能在體內編程T細胞，使其可以識別和攻擊癌細胞。研究發現經納米顆粒編程后的T 細胞（免疫細胞），可以快速清除白血病小鼠體內的癌細胞，緩解小鼠病情進展。

　　據目前所知，這是首次在體內快速編程 T 細胞（不需要在實驗室里將T細胞提取出來），重新編程的 T 細胞可以在 24 小時至 48 小時內開始發揮功能，并且在幾周的時間內持續產生這些識別腫瘤細胞的受體。使免疫系統能迅速產生足夠強的反應，及早殺死癌細胞。

　　顛覆傳統，首次體內改造T細胞

　　細胞免疫療法在臨床試驗中顯示出廣闊的應用前景，但是所面臨的挑戰一直是讓它們更加廣泛地可獲得，和能夠快速地部署它們。

　　Stephan構建出他的T細胞納米顆粒（T-cellhoming nanoparticle），是為了讓更多的患者受益于癌癥細胞免疫療法。

　　雖然基于細胞的殺傷性免疫療法目前僅通過臨床試驗獲得，但對于具有腫瘤與常規治療方法相沖突的某些白血病患者來說，其具有巨大的潛力。T細胞攻擊癌細胞，無疑是研究人員創造活體抗癌療法的最佳突破口。

　　CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞）應運而生，和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，這種新的治療策略的關鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。

　　在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。

　　此外，患者必須忍受化療對抗癌癥的同時破壞體內其他免疫細胞，這為他們即將獲得的新一代CAR -T細胞提供空間。

　　但目前的過程對于一些病人來說也是耗時且危險的。T細胞取自患者，然后在實驗室進行遺傳工程化和培養，以便后續輸注回個體，這可能需要幾周才能產生足夠數量的細胞。在重新設計的細胞可以被引入之前，患者還必須進行化學療法作為癌癥輔助治療。據相關報道表示，在CAR-T細胞輸注之前的化療很可能跟臨床試驗中的患者腦水腫死亡或大腦腫脹有關系。

　　那相比較傳統的CAR-T制備過程，Stephan博士的方法要顯得更為簡單安全，艱巨而耗時的T細胞編程步驟都是在體內發生，在這項新的研究中，Stephan和他的團隊開發出了可傳遞CAR編碼基因的生物可降解的納米顆粒，并利用分子標記，使其像毛刺一樣粘附在T細胞上。一旦T細胞吞噬掉這些顆粒物，它們便沿著細胞的內部運送系統進入細胞核并隨后溶解。其所攜帶的 CAR 基因會被整合到細胞核內的染色體中，使 T 細胞可以在一兩天內對新基因進行解碼并產生 CAR。幾天之內，一支癌細胞“連環殺手”軍隊即可建成。

　　研究使用臨床前白血病的小鼠模型，Stephan和他的同事們將納米粒子編程方法與先化療再輸注在實驗室中經過編程表達CAR的T細胞進行了比較，納米顆粒編程的CAR -T與傳統灌注的CAR-T細胞相比毫不遜色，小鼠實驗表明，利用納米顆粒或灌注的CAR-T細胞進行治療可讓這些小鼠的存活期從平均兩周增加到平均58天。

　　不在等待，讓CAR-T療法隨時隨地

　　事實證明，納米粒子可以產生與現有方法相似的抗癌強度的T細胞，但是相比較來說，納米粒子更加廉價并且易于生產。Stephan希望他能夠為患者提供更溫和，更容易和更便宜的方法來提供免疫治療。

　　與輸注的CAR -T細胞相比，納米顆粒編程的T細胞不依賴于化療來清除它們的方式；事實上，針對納米顆粒靶向存在的T細胞越多越好。

　　Stephan博士說：“我們正在使用患者的T細胞。新穎的是，在理論上，白血病患者根本不需要化療的一線治療。”

　　由于納米粒子廉價且易于生產，他相信這會成為像Keytruda或化學療法一樣容易地存儲和作為基于抗體的免疫療法進行治療的方法，但是它以和遺傳工程T細胞相同的方式對待免疫系統。

　　Stephan博士表示他們正在結合所有技術的優點，不久之后，納米粒子可以使細胞免疫治療成為“在癌癥確診之日，病人就可以在生活附近的門診進行這種治療。”

　　下一步發展方向，新型療法即將到來

　　諸多臨床試驗表明，細胞免疫療法很有前途，但要廣泛用于臨床治療還面臨不少挑戰。目前進行細胞免疫療法通常需要幾周時間，因為必須要將 T 細胞從患者體內取出，在特殊的細胞處理設備中培養，進行基因工程改造后，才可再次注入患者體內。而有了新的納米顆粒，就可以消除這一耗時費錢的步驟，這無疑會推動細胞免疫療法的應用。

　　當然在能夠開展人體臨床試驗之前，Stephan納米顆粒還有很長的路要走。他正在尋找新的策略來開發基因運送-表達系統，并且希望能和與有能力制造臨床級納米顆粒的公司合作。弗雷德·哈奇森中心也就該流程申請了美國和國際ZL， Stephan為發明人。

　　此外，Stephan也專注于實體瘤的研究，并與來自弗雷德-哈金森癌癥研究中心的幾個研究小組共同合作。

　　而且，他補充說：“免疫治療只能是開始，我們希望這可以用于肝炎等傳染病。這種技術可能向患者提供他們自己身體中沒有的受體，而只需要一小部分程序化的T細胞來抵抗病毒”。

　　盡管這種編程T細胞的方法離實際應用還有很遠，但Stephan相信，未來可生物降解的納米粒子定會改變基于細胞的免疫療法，無論是癌癥還是傳染病都將可以在任何地方獲得治療。

　　Stephan表示很興奮，基于納米粒子的免疫治療可能是“即將到來的一件事”。