結核菌致病機理新發現為藥物開發提供新靶點

　　結核病至今仍然是世界范圍內感染死亡的主要死因之一。導致結核病的結核分枝桿菌是如何致病的？同濟大學附屬上海市肺科醫院醫學轉化中心主任、上海市結核病（肺）重點實驗室主任戈寶學教授研究團隊，聯合上海科技大學免疫化學研究所饒子和院士研究團隊最新發現：結核菌中分泌出的一種蛋白非常“聰明”，它能利用人體的蛋白分子攻擊免疫系統，從而產生毒力，導致結核病的發生。近期，《自然》在線發表了這一重要醫學研究成果。

　　資料顯示，40年以來，結核治療的藥物局限在異煙肼、利福平等被稱為“小米加步槍”的幾種組合，隨著老藥在全球多年大量甚至不當使用，藥效日漸降低，耐藥問題也不可避免。

　　“核心問題在于感染發病和耐藥機制不完全清楚。”戈寶學認為，結核病防控在基礎研究、診斷方法和治療上面臨挑戰，尤其是基礎研究薄弱，發病機制不完全清楚。

　　戈寶學介紹說，當人體感染結核菌時，結核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人體的蛋白質修飾系統經過二次加工后，就可以有效抵抗來自人體免疫系統的攻擊，從而導致結核菌從人體免疫系統中成功逃脫而致病。“打個比方，該蛋白‘狡猾’地利用人體自身的‘矛’（蛋白分子）來攻擊人體自身的‘盾’（免疫系統），從而躲過了人體免疫系統的攻擊，最終成功感染導致結核病。”他說。

　　如今，結核病菌基礎研究取得了重大突破，下一步便是針對研究成果進一步轉化并應用到臨床。“我們希望帶領團隊聚焦結核病轉化醫學研究領域，取得一系列原創突破，并積極推動這些基礎研究成果轉化應用到臨床診療及抗結核藥物和疫苗研發中。”戈寶學說。

　　中國科學院院士趙國屏教授和中華醫學會結核病學分會前主任委員、結核病首席臨床顧問專家肖和平教授表示，該研究工作完整闡述了結核菌利用人體成分抵御人體攻擊的免疫逃逸機制，研究者通過蛋白結構分析和功能探索，精準指出Rv0222毒力蛋白是在其76位點的賴氨酸上發生K-11泛素化修飾后發揮毒力，可以在后續為新型抗結核藥物的開發提供更精準的靶點。