維生素D與腫瘤相關疾病的研究進展（一）

作者單位：新疆醫科大學第一附屬醫院內分泌科， 新疆烏魯木齊830011

【關鍵詞】  維生素D　腫瘤

　　數十年來對維生素D的研究主要集中在鈣磷代謝的調節作用，近年來維生素D被證實具有更為廣泛的生物學效應，包括抑制多種類型細胞的增殖，誘導細胞調亡和分化，調節機體免疫系統的功能等。Michael等［1］研究發現，身體中的大多數組織及細胞都存在維生素D受體及把循環中的1，25（OH）D轉化為有活性的1,25（OH）2D3的轉化酶，為這個維生素的功能提供了一些新的觀點，它在降低一些慢性疾病發生率方面扮演著重要的角色，其中包括常見的腫瘤,自身免疫性疾病，傳染性疾病，心臟病等。相關研究表明1,25（OH）2D3可抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化，有不少研究發現1,25（OH）2D3及其類似物對前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌及肺癌等均有抑制增殖、促進調亡的作用，與其它抗腫瘤藥物具有協同作用，阻止腫瘤生長及轉移。
　　1　維生素D的來源、代謝
　　維生素D既是一種維生素，也是一種類固醇激素，分為內源性和外源性兩種，內源性是人體皮膚中的7脫氫膽固醇經波長290～320 mm的紫外線照射先轉化為維生素D3前體,在體溫作用下逐漸轉化成維生素D3（膽骨化醇 cholecalciferol）。維生素D在小腸中以乳糜微粒形式吸收，膽鹽促進其吸收。在血液中與α球蛋白（DBP）結合后轉運，先在肝臟線粒體經25羥化酶系統作用轉變為25（OH）D，隨后轉運至腎臟近曲小管上皮細胞在線粒體內經1羥化酶作用生成1,25（OH）2D3，它是活性最強的維生素D代謝衍生物。維生素D在最近研究中發現除了對腸、骨骼、腎臟有重要作用外，還在皮膚角質層細胞、胰島細胞、淋巴細胞及早幼粒細胞中發現了維生素D受體，此外,1,25（OH）2D3對淋巴細胞、單核巨噬細胞以及胸腺細胞的增殖分化也有較深遠的影響，作為一種免疫調節因子，1,25（OH）2D3同樣引起了人們的關注。
　　2　維生素D的受體結構及功能
　　維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)屬類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族，存在于靶細胞核內,是1,25(OH)2D3發揮生物學效應的核內受體,可分為多個功能區，其中A/B區是一個很弱的自主調控功能區，D區為鉸鏈區，可能和定位有關，而C區和E區位則是VDR的主要功能區，C區為DNA結合區（DBD），主要參與DNA順序識別，也部分參與異二聚體的形成［2］：E區為配體結合功能區（LBD），主要功能是結合配體，與維甲酸X受體（RXR）形成異二聚體VDR/RXR，該區的羧基末端有一配體依賴的轉錄激活區，稱之為AF2，能與C區AF1協同作用［2］。因此，VDR在本質上是一種配體依賴性的核轉錄因子,它在維持機體鈣、磷代謝、調節細胞增殖分化等方面起重要作用。VDR的表達與人類癌細胞株的分化程度有關，它可以作為預測癌癥病人臨床治療預后的生物學指標之一。1, 25(OH)2D3對腫瘤細胞具有直接及間接調節作用，直接作用為1,25(OH)2D3與腫瘤細胞核內的VDR特異性結合后,使VDR與視黃醛酸受體結合形成復合物，該復合物能夠與相應目的基因的啟動子區域的作用元件結合，啟動或抑制該基因的轉錄活性；間接作用為通過調節其它細胞的基因轉錄，如調節CD8+CTL細胞產生抗腫瘤細胞因子，從而間接影響腫瘤細胞的生長及分化。
　　3　1，25（OH）2D3與腫瘤
　　體外研究表明［3］，1，25（OH）2D3可促進外周單核細胞向吞噬細胞誘導分化，促進單核細胞、巨噬細胞向破骨細胞方向分化，加快骨吸收，而對淋巴細胞都有抑制作用，但對粒細胞的吞噬功能和殺菌能力無明顯影響，其對白血病細胞、腫瘤細胞以及皮膚細胞的生長分化均有調節作用，近年來對1，25（OH）2D3抗腫瘤作用機制的研究表明，除了上述的機制外還有包括誘導腫瘤細胞周期阻滯及調亡，同樣可以通過降低IGF的活性來抑制腫瘤細胞生長，抑制端粒酶活性、抑制腫瘤轉移、侵襲及血管形成。腫瘤細胞的細胞周期動力學特點是腫瘤細胞G1期→S期控制點失常，細胞群體主體分布于DNA合成活躍期S期，而分化細胞群體主要分布于DNA合成靜止期G1/G0期。因此G1期被認為是細胞分化期，G1期的細胞停滯可作為誘導分化的判斷指標。新的研究發現，1，25（OH）2D3抑制腫瘤細胞生長的重要機制是抑制腫瘤細胞周期的進展［4］，其可誘導多種類型的細胞停留在細胞周期的G1期，同時S期細胞數目下降，即發生G1期的阻滯。1,25(OH)2D3對乳腺癌細胞、皮膚癌細胞、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤細胞、肺癌和結腸癌等惡性細胞有生長抑制效應，并可誘導人粒系白血病細胞向單核細胞分化［5］。
　　3.1　1，25（OH）2D3與乳腺癌
　　乳腺癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤,國內外對其病因進行了大量研究。Berger在1988年發現VDR存在于正常乳房及其他上皮組織中。2000年Colston等［6］的研究發現，循環中1，25（OH）2D3的濃度在懷孕及哺乳期時增高，目前已有研究證明正常乳腺組織中存在1α羥化酶，這些研究證明1，25（OH）2D3在乳汁的生成及分化中起重要作用。1,25(OH)2D3與維生素D受體結合后可抑制乳腺癌細胞的生長和轉移［7］。bcl2基因是公認的抗凋亡基因,bcl2常見于雌激素受體陽性的乳腺癌，Wang等 ［8］發現雌激素能明顯提高bcl2 mRNA的水平，并可保護MCF7細胞免受凋亡。乳腺癌是一種全身性的疾病，其治療效果已不僅局限于手術范圍的大小，綜合性治療在生存率方面占的比例越來越重要。隨著維生素D非經典作用研究的進展，研究者發現1, 25(OH)2D3有促進乳腺癌細胞株凋亡的作用，而且與化療藥物、放射治療聯合應用效果更明顯。三苯氧胺(tamoxifen,TAM)已廣泛用于雌激素受體陽性的各期乳腺癌的治療,但在用藥過程中出現的TAM耐受及腫瘤進展是不容忽視的臨床問題。劉靜等［9］研究顯示1,25(OH)2D3和TAM均可下調bcl2的表達，兩藥聯用bcl2幾乎不表達，結合兩者聯用時MCF7細胞凋亡增加，表明兩者聯用可有效地消滅腫瘤細胞，保護人體正常細胞，具有協同作用。他莫西芬(Tamoxifen,TAM)為代表的選擇性雌激素受體調節劑(SERM) 是目前臨床上治療乳腺癌的最具代表性的內分泌治療藥物，由于其僅能使部分雌激素受體陽性的乳腺癌患者受益,而雌激素受體陰性的患者極易對其產生耐藥性［10］,從而限制了其療效的發揮。郎海濱等［11］研究發現1,25(OH)2D3靶控雌激素受體α表達載體聯合他莫西芬可以阻止雌激素受體α陰性的MDAMB231乳腺癌細胞的周期進程并誘導其發生凋亡,從而使原本對他莫西芬耐受的乳腺癌細胞恢復對其的化療敏感性。放療是一種重要的治療手段，特別是在保乳術的治療方案中尤其如此。李冰燕等［12］發現1,25(OH)2D3和輻射聯合作用后，MCF7細胞在G1期和G2都出現阻滯, S期延遲，因此1, 25(OH)2D3可增加γ射線對乳腺癌細胞的殺傷能力。在乳腺癌的治療中1,25(OH)2D3有望成為新一代輔佐藥物。