罕見病RNAi藥物！Alnylam完成向美歐提交lumasiran上市申請

　　Alnylam制藥公司是RNAi療法開發領域的領軍企業，該公司藥物Onpattro（patisiran，靜脈制劑）于2018年8月獲美國和歐盟批準用于遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發性神經病的治療，成為RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物。2019年11月，該公司另一款RNAi藥物Givlaari（givosiran，皮下制劑）獲得美國批準治療急性肝卟啉癥（AHP）成人患者，成為全球獲批的第二款RNAi藥物，同時也是GalNAc偶聯RNA療法的全球首次批準，標志著精密基因藥物開發的一個重大里程碑。

　　近日，Alnylam公司宣布，已完成向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交研究性RNAi藥物lumasiran治療原發性高草酸尿癥1型（PH1）的新藥申請（NDA）。滾動審查允許藥企將其新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）中已完成的部分提交給FDA進行審查，而不必等到每個部分都完成后再審查整個NDA或BLA。在美國，lumasiran此前已被FDA授予治療PH1的兒科罕見病資格、孤兒藥資格（ODD）、突破性藥物資格（BTD）、

　　該公司還宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了lumasiran治療PH1的營銷授權申請（MAA）。在歐盟，lumasiran此前已被授予孤兒藥資格（ODD）、優先藥物資格（PRIME）。此外，lumasiran還被EMA授予了加速評估。加速評估授予被認為具有重大公共衛生利益和治療創新的藥物。一旦MAA提交和驗證，加速評估可提供從210天縮短至150天的審查時間表。

　　PH1是一種非常罕見的、危及生命的疾病，影響腎臟和其他重要器官，該病影響嬰兒、兒童和成人，患者面臨著反復和痛苦的結石事件，以及腎功能進行性和不可預測的下降，最終導致終末期腎病，需要進行強化透析，作為肝/腎雙重移植的橋梁。

　　lumasiran是第一種顯示出顯著減少尿草酸排泄量的潛在療法。來自III期ILLUMINATE-A研究（NCT03681184）的結果表明，lumasiran顯著減少了肝臟中草酸的生成，可能解決PH1的內在病理生理學問題。如果獲批上市，lumasiran將對PH1患者產生有意義的臨床影響。

　　ILLUMINATE-A是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在全球八個國家16個臨床中心入組了30例年齡≥6歲的PH1患者，這是在PH1群體中開展的最大規模的介入研究。研究中，患者以2:1的比例被隨機分配，接受lumasiran或安慰劑治療。lumasiran按3mg/kg劑量給藥，每月一次治療3個月，然后按每季度一次維持劑量。主要終點是，與安慰劑組相比，lumasiran治療組在第3至6個月期間24小時尿草酸排泄量與基線相比的百分比變化。

　　結果顯示，研究達到了主要終點（p＜0.0001）。此外，該研究在全部6個分層測試的次要終點方面也取得了統計學上顯著的結果（p＜或=0.001），包括與安慰劑組相比lumasiran治療組患者達到尿草酸水平接近正常化或達到正常化的患者比例。研究中，沒有發生嚴重的不良事件，lumasiran顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性，總體情況與I/II期和開放標簽擴展研究中觀察到的一致。研究的完整結果計劃在目前定于2020年6月16日在阿姆斯特丹舉行的OxalEurope國際會議上公布。

　　PH1是一種超級罕見病，由過量的草酸生成導致腎衰竭，具有顯著的發病率和死亡率，目前尚無批準的治療方法。PH1通常在兒童期發病，需要立即進行有效的干預，晚期患者除了透析之外別無選擇。

　　lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，開發用于原發性高草酸尿癥1型（PH1）的治療。HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通過沉默HAO1和消耗GO酶，lumasiran可抑制肝臟中草酸（直接參與PH1病理生理學的代謝物）的產生并使其正常化，從而潛在地阻止PH1疾病的進展。

　　lumasiran采用了Alnylam公司最新的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數。目前，Alnylam公司正在開展另外兩項全球性III期研究：（1）ILLUMINATE-B，評估lumasiran治療年齡＜6歲的PH1患者，預計2020年年中獲得結果；（2）ILLUMINATE-C，評估lumasiran治療伴有晚期腎臟病的所有年齡段PH1患者，預計2021年獲得結果。