美斯坦福大學：一種CART療法，對抗多種兒童腫瘤

　　近幾年，免疫療法的發展顛覆了癌癥治療，突破進展層出不窮。

　　上周，在小鼠研究中，斯坦福大學的科學家們開發了一種新型CAR-T療法，可根除多種類型的兒童腫瘤。

　　該成果于1月17日發表在Clinical Cancer Research雜志上，進一步證明了，這類細胞免疫療法對抗實體瘤（包括腦瘤）的潛力。

　　攻克實體瘤是研究熱點

　　2017年，美國FDA批準了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用于治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。

　　然而，盡管CAR-T技術給血癌患者帶來了新的希望，但在實體瘤治療方面“成績卻不是很理想”，常常導致嚴重的副作用：如細胞因子風暴——1種潛在的致命炎癥反應，可能會導致某些患者的器官衰竭。

　　如何擴大CAR-T療法的應用范圍？CAR-T技術能不能治療實體瘤？這是很多科學家團隊正在探索的問題。

　　其中，哈佛大學醫學院的Robbie Majzner博士及其同事一直在嘗試開發能夠用于治療兒童腦瘤和實體瘤的CAR-T技術。

　　找到關鍵的癌細胞“信號燈”

　　CAR-T療法的CAR是一種能夠特異性識別癌細胞的“導航”，T是發揮抗癌作用的T細胞。要想成功殺傷癌細胞，必須在癌細胞上找到能夠讓“導航”識別的“信號燈”，也就是所謂的“靶點”。

　　理想的“信號燈”是在癌細胞上高表達（很多），但在健康細胞中不表達或極少表達。這種情況下，CAR-T細胞能夠只攻擊癌細胞不攻擊健康細胞，從而達到安全抗癌的效果。

　　該研究中，科學家們篩選了388個兒童腫瘤樣本，以檢測癌細胞中一種名為B7-H3的靶點的表達。選擇B7-H3是因為，先前已有研究表明，該靶點可能是一個不錯的選擇。

　　分析結果顯示，84%的樣本表達了B7-H3，70%的樣本中B7-H3的表達水平很高。尤其讓人興奮的是，科學家們在多種類型的兒童癌癥中發現B7-H3高表達，包括尤文肉瘤（骨腫瘤）、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、成神經細胞瘤和髓母細胞瘤（腦腫瘤）。

　　多種腫瘤“消失了”

　　確定了靶點后，科學家們設計了6種靶向B7-H3的CAR-T細胞，并在培養皿中進行測試。表現最好的CAR-T細胞被用于進一步研究。

　　接著他們用幾種兒童癌癥異種移植模型（異種移植是指將人類腫瘤移植到小鼠體內）測試了表現突出的CAR-T細胞。

　　在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤（兩種都是骨腫瘤）的小鼠中，CAR-T細胞根除了腫瘤。被治療的小鼠壽命顯著長于對照組小鼠的壽命。

　　“腫瘤就這樣消失了，并且這是發生在所有小鼠身上，這很令人興奮。”Majzner博士感慨道。

　　研究人員進一步證實，通過手術切除患有骨肉瘤的小鼠的原位腫瘤后，再測試CAR-T細胞能否殺死擴散到肺部的癌細胞，依然能夠證明，這類療法具有良好的抗癌作用。接受治療的小鼠壽命顯著長于對照組小鼠。

　　他們還在移植了髓母細胞瘤的小鼠中測試了CAR-T細胞。結果顯示，被注射到血液中的CAR-T細胞能夠穿過血腦屏障（該屏障是人體的天然防御系統，使藥物很難到達大腦），消滅腫瘤。

　　計劃開展 I期臨床試驗

　　此外，研究顯示，這類CAR-T細胞不會攻擊B7-H3表達水平低的細胞，這是一個好消息，因為，一些健康細胞會表達低水平的B7-H3。

　　那么，靶向B7-H3的CAR-T療法究竟能否用于人類癌癥的治療呢？研究小組正計劃開展一系列的I期臨床試驗，以回答這一問題。

　　需要指出的是，這類療法存在一類風險：可能會讓一些罕見的不表達B7-H3的癌細胞留在體內，從而導致癌癥復發。

　　針對這一問題，科學家們正在開發能夠識別多個癌細胞“信號燈”的CAR-T細胞，為未來的臨床試驗中可能遇到的問題做準備。

　　作者們認為，未來，這種創新療法將給復發或轉移性癌癥患者提供福音。