美科學家希望借干細胞靶向藥物消滅癌癥

發布時間：2015-01-27 10:29 原文鏈接：美科學家希望借干細胞靶向藥物消滅癌癥

　　 Robert Weinberg是當今世界最有名的癌癥生物學家之一，他在區分標志癌癥發展的基因方面曾做出先驅工作。他見證過來來往往各種癌癥療法帶來的希望。“無論好壞，我在這個領域已經工作了40年。但我們過去做過的許多工作已經在臨床上被證明是沒有用的。”如今邁入古稀之年，已是72歲高齡的他重新恢復了樂觀。“這是我真正意義上第一次處于研發一種或多種有效試劑的崗位上，這些療法將真正惠及癌癥患者。”他說。

　　這位美國麻省理工學院研究人員現正在孤注一擲，把一生的榮譽和投資人為他參與創立的一個公司注資的近2億美元投向一個劃分癌癥治療的大膽理論。Weinberg和其他研究人員主張，含有少量細胞的腫瘤是特殊的，因為它們很像生成正常組織的干細胞。他們相信，這些可以抵抗化療并在治療數月或是數年后恢復的癌癥種子或許可以解釋一些人常常經歷的悲劇式復發。他們的想法是，把治療目標瞄準這些癌癥干細胞的特殊靶標，或許可以讓癌癥得到控制。

　　Weinberg位于馬薩諸塞州尼德漢姆的Verastem公司是若干個發起新一輪臨床實驗以找出該理論是否可以真正見效的其中一家公司。除了改變癌癥治療的希望之外，這場研究的資金賭注不可謂不巨大。如果臨床實驗成功，該領域另一家領袖企業OncoMed制藥公司將會從主要制藥公司那里贏得50億美元的額外資助。

　　但正如Weinberg和該領域其他研究人員承認的那樣，從這些實驗中得出明確結論面臨重重困難。和其他傳統化療不同，這些正在進行測試的藥物并沒有被寄予迅速縮小腫瘤的期望，因為它們的設計目的是殺死那些產生腫瘤細胞以及給腫瘤細胞提供營養的次一級微小細胞。因此不能直接了當地測定這種藥物是否按照預定的方式起作用。實際上，對于實體瘤來說，研究人員缺乏檢測癌癥干細胞數量的簡便、有效方法。

模棱兩可的癌癥干細胞

　　這些工作還面臨一些根本性的質疑：很多人仍然不相信癌癥干細胞會以不同于其他腫瘤細胞的形式存在，而且一些人認為這些公司是在炒作，或至少是在過度強調其存在前提。如果臨床實驗取得一次成功，將可以減少一些爭議。“讓干細胞療法真正發揮效用，我認為所有研究癌癥干細胞療法的科研人員毋庸置疑都有相應的責任。”密歇根州立大學Ann Arbor說。

　　癌癥干細胞模型出現在上世紀90年代中期，當時加拿大多倫多大學細胞生物學家John Dick匯報稱，他的研究團隊從白血病患者血液中分離出罕見的細胞，該細胞可能在癌癥中發揮關鍵作用。盡管這些病人血液中的白細胞發生了畸變，但是只有少數人的血液在注入大鼠體內后會產生新的白血病。與成熟的血紅細胞不同，那些細胞看起來像是普通成年血紅細胞被錯誤誘導后的版本。和正常的干細胞一樣，癌癥干細胞同樣攜帶著不同的表面蛋白，并具備可再生性：它們可以分開并制造出一個常規癌細胞和一個新干細胞。

　　其他研究團隊隨后也報告稱在實體瘤如乳腺癌、結腸癌、腦癌、胰腺癌中發現明顯的癌癥干細胞。Dick和其他研究人員表示，這些細胞可能構成了1%~3%的多數實體瘤，并躲過了化療和放射，部分上是因為大多數選擇性治療會迅速殺死分開的細胞，而癌癥干細胞比其他良性細胞生長得更慢。經過潛伏期后，這些癌癥干細胞隨后會重新生成原始腫瘤或是轉移到其他器官。

　　然而，這些研究也存在問題。科學家通常會通過區分具有特定表面蛋白的細胞——被認為是干細胞的標志——在實體瘤中挑選出癌癥干細胞。但是結果證明并非所有生成腫瘤的細胞都攜帶這種標記，而且構成大部分腫瘤的其他細胞有時也會攜帶這些表面蛋白。馬里蘭州巴爾迪莫約翰斯·霍普金斯大學癌癥干細胞研究人員William Matsui說，依賴這些標記將會“產生誤導”。

　　從21世紀頭10年末期開始，癌癥干細胞研究熱情已經激勵了美國國家癌癥研究所以及其他主要公司啟動旨在標記干細胞活躍通道的小規模藥物安全試驗。這里的目標通道是那些被稱為“音猬因子”的基因和切口家族基因控制的通道——以形成胚胎發育而為人所知。

　　現在已經結束的首批藥物試驗結果令人沮喪。Matsui表示，這些藥物經常產生許多副作用，主要是由于它們損壞了正常干細胞，比如那些需要重新生成腸壁的干細胞。即便是這些副作用可以得到管理，對于大多數癌癥來說，這些藥物在大型研究中并未顯示出任何有效跡象。

新藥物“初見端倪”

　　其中一種野毛茛（hedgehog）抑制劑確實已經上市：叫作維莫德吉（Erivedge）。但是僅獲準在基底細胞癌——最常見的皮膚癌中使用，其中野毛茛標志著在所有良性細胞中扭曲的通道。因此，仍不明確這種藥物是否確實可以通過在罕見癌癥干細胞中積累來起作用。

　　盡管早期研究的失敗，一些化合物在初步試驗中仍充分顯示出前景，藥物研發人員正在把它們推向更大規模的能效實驗。OncoMed公司共同創始人、擔任多家公司顧問的Wicha也把目標對準了癌癥干細胞，他們在高校和公司統計了超過60家正在進行的實驗，包括測試抗體或是旨在靶向癌癥干細胞小分子的研究。大多數實驗的設計目標是為了測試安全性，同時尋找產生能效的跡象。但其中一些則是更高級的二期試驗，其中患者被隨機分配服用實驗藥物或是常規藥物，亦或是安慰劑——這是決定一種新藥是否有效的經典方法。

　　OncoMed公司研制的tarextumab—— 一種靶向切口蛋白通道的單克隆抗體——就是其中一種最新藥物。該公司在2014年的一次會議上表示，在一項結合tarextumab與治療胰腺癌（傳統化療很難見效的一類癌癥）的兩類常規藥物安全實驗中，經過8周至一年的治療，29名患者83%的腫瘤被穩定下來或是縮小。OncoMed公司去年在胰腺癌和肺癌患者中開始了更大規模的tarextumab藥物二期實驗，該公司表示，正在研發的tarextumab和其他藥物似乎不僅會通過殺死癌癥干細胞起作用，而且可以把它們推送入各種可以通過化療方法消滅的腫瘤細胞中。

　　Verastem的策略是檢測獲批的藥物以及其他化學藥物黏附斑激酶（FAK）的能力，FAK是一種幫助腫瘤細胞相互黏貼在一起并讓癌癥干細胞存活下去的酶。Weinberg相信，如果在機體中阻止FAK就可以直接殺死癌癥干細胞，而且還可以阻止主要腫瘤中少量癌癥干細胞通過血流發生病灶轉移。

　　該公司首批候選的FAK抑制劑—— 一種家畜抗生素——結果證明并未在臨床試驗中奏效。但是根據對10位間皮瘤患者前后組織切片檢查，在手術切除腫瘤之前，這些患者被要求每天服用另外一種叫作defactinib的FAK抑制劑，并連續服用兩周。Verastem表示，在這些安全研究中，患者的腫瘤均未出現增長情況，而且在兩個病例中，患者的腫瘤還意外地縮小，其中原因該公司仍在尋找。Defactinib目前正處于二期實驗中，參加實驗的人包括肺癌患者和對阻止癌癥復發的傳統化療產生應答的間皮瘤患者。

癌癥干細胞藥物希望渺茫

　　但是，一些科學家對這些新藥物的態度并不樂觀。哈佛大學癌癥生物學家William Kaelin表示，盡管這些細胞存在于微小且種類有限的實體瘤中，但他不相信腫瘤可以通過不同方式抵抗化療。他說，該方法在誤導人們相信“如果殺死癌癥干細胞，就可以成功治療癌癥”。

　　即便實驗結果令人鼓舞，證明這些實驗藥物的能效也不容易。一方面，很多實驗都是把一種靶向癌癥干細胞的藥物與越來越多傳統癌癥療法向結合。加利福尼亞州斯坦福大學干細胞生物學家Irving Weissman表示，真正的測試應該是僅用一種藥物就可以殺死干細胞。他解釋說，如果真像一些科學家設想的，癌癥干細胞的確存在，那么消滅它們最終就可以消滅癌癥，因為大部分腫瘤細胞都不能明確地分化，因此最終將會死亡。

　　得克薩斯州貝勒醫學院發育生物學家Michael Lewis表示，如果僅給患者服用一種癌癥干細胞藥物也不現實，因為它們見效十分緩慢，可能要花費很多周或是數月時間才能消滅一個腫瘤，他表示這正是為什么一些早期實驗不見成效的原因。

　　此外，Weinberg和其他研究人員的研究均表明，普通的癌癥細胞有時也會轉化成癌癥干細胞。如果是這樣，傳統癌癥藥物可能也會幫助殺死癌癥干細胞，而且區分干細胞療法與傳統療法的功效甚至更難。

　　現在，癌癥患者、研究人員、醫生以及諸如Verastem公司等投資者正在焦急地等待著臨床實驗的統計數據。對于那些與治療相關的人來說，結果可能會帶來希望。因為研究人員正在討論癌癥干細胞治療的現實性，盡管新療法或許不能產生解決方法。正在研究大腦癌癥干細胞的俄亥俄州Cleveland醫院的Jeremy Rich 表示：“即便我們取得普遍成功——這種結果極為渺茫，我認為也不會有一個黑白分明的答案。”