聚焦造血干細胞移植

編者按：造血干細胞移植（HSCT）是將健康的造血干細胞輸注給放、化療后的患者，以替代患者病態或衰竭的骨髓，使患者造血和免疫系統重建。HSCT由美國Fred Hutchinson癌癥研究中心的Thomas教授于20世紀50～70年代逐漸引入臨床，經過幾十年的發展，現已廣泛用于血液疾病。本報特此梳理HSCT預處理、移植方式以及術后反應的專家觀點，以饗讀者。

造血干細胞移植預處理：增加強度還是合理選擇藥物？

文/姜爾烈

造血干細胞移植是用于治療血液系統各種良、惡性疾病的有效方法。預處理是HSCT的開始，關系到移植的成敗。

以放療為基礎的預處理

全身放療（TBI）具有較強的免疫抑制作用和抗腫瘤活性作用，與化療藥物之間沒有交叉耐藥，能夠穿透中樞神經系統及睪丸等由于生理屏障造成的腫瘤細胞庇護所。較高劑量的TBI可以減低復發率，但是劑量過大會增加嚴重并發癥的發生。分次照射可以在減低器官毒性的同時保持抗腫瘤效應，因為正常組織比白血病細胞具有更強的損傷修復功能。

以化療為基礎的預處理

為了避免高劑量TBI的近期及遠期毒性，越來越多的醫療結構采用高劑量化療、馬利蘭（Bu）為基礎的預處理方案。Bu作為預處理方案的組成部分具有與TBI類似的優勢，它具有較廣譜的抗腫瘤作用，與其他烷化劑之間沒有交叉耐藥，而且可以透過血腦屏障，對中樞神經系統白血病具有預防和治療作用。Bu穩態血藥濃度與預后具有很強的相關性。口服Bu在不同個體間的穩態血藥濃度差異很大，被認為是肝靜脈閉塞病重要的高危因素，影響了Bu-Cy方案的療效，靜脈Bu的應用使Bu血藥濃度波動帶來的毒副反應明顯減少。

環磷酰胺（Cy）由于具有很強的免疫抑制活性，但大劑量Cy的應用會帶來很多致命毒副作用。氟達拉濱（Flu）具有免疫抑制作用強、髓外毒性小的優點，具有一定的抗腫瘤作用，并且可以抑制烷化劑誘導的DNA損傷的修復，與烷化劑合用可增強后者的抗腫瘤效果。Flu替代Cy可保留免疫抑制作用，同時避免Cy與Bu聯用導致的髓外毒性。

馬法蘭（Mel）具有免疫抑制作用和廣譜抗腫瘤效應，是多發性骨髓瘤和淋巴瘤患者預處理方案的主要組成藥物。中國醫學科學院血液病醫院移植中心的臨床資料發現，在AML的異基因移植中，Bu+Mel+Flu+Ara-C方案與Bu+Cy+Flu+Ara-C預處理方案相比，復發率更低（4.3% vs 25.0%，P=0.009）。

疾病診斷和狀態、有無并發癥、患者年齡、排斥風險、復發風險等均影響預處理方案的選擇。因病種而異、因人而異的更加個體化的預處理方案選擇是本領域研究最終追求的目標。

（作者單位：中國醫學科學院血液學研究所）

難治/復發型急性白血病的挽救性移植具臨床價值

文/楊婷

急性白血病發生難治/復發的主要原因是白血病細胞對化療產生耐藥性，涉及多方面的機制，預后極差，目前尚無標準的挽救性治療方案可循。根據國內外研究進展、專家共識和指南推薦，結合患者年齡、體能狀況和個人意愿，難治/復發的白血病患者可以考慮納入臨床研究或者接受異基因造血干細胞移植。下面著重介紹造血干細胞移植技術治療難治/復發的急性白血病的移植方式和預處理方案。

目前用于移植的造血干細胞主要來源于骨髓、外周血和臍帶血，已經明確的是去除移植物中的T細胞可減少移植物抗宿主病的發生率與嚴重程度，但移植排斥率、感染率和復發率均明顯增加。對于病情進展惡化較快、亟需快速進行移植的難治/復發患者，非去T的單倍體移植方式是很好的治療選擇。

傳統的清髓性預處理方案是以清空骨髓和促進植入為目的，尚不足以徹底清除患者體內高負荷的白血病細胞，移植后復發率高達40%~70%。改良的清腫瘤預處理方案是在傳統方案中添加抗腫瘤藥物，故亦被稱為強化預處理方案，旨在可接受的毒性強度下增強抗腫瘤作用，在移植前進一步清除難治/復發患者體內殘留的白血病細胞，以提高移植生存率。

福建省血液病診療中心自2013年始，應用由氟達拉濱與阿糖胞苷序貫預處理的FA5-BUCY方案治療難治/復發病例，2年OS可達61.2%；不同移植類型（全相合、單倍體）和不同白血病負荷（移植時骨髓原始細胞≤20%、>20%）的移植療效基本相近；其中，移植前經化療和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）未能獲緩解的Ph陽性急淋患者，其DFS與緩解病例相近（DFS：16.7% vs 56%，P=0.021），相比于Ph陰性急淋患者有更為顯著的移植后GVL效應。

該結果再次肯定了挽救性移植的臨床價值，高腫瘤負荷狀態的難治/復發患者也并非完全沒有治療機會，同時也發現挽救性移植在臨床應用中還面臨諸多挑戰，需要進一步通過優化治療策略以提高長期療效和安全性。

（作者單位：福建醫科大學附屬協和醫院）

原發性PGF與供者DSA相關

文/常英軍

異基因造血干細胞移植（Allo-SCT）是治愈惡性血液病的有效、乃至唯一手段，但供者來源缺乏限制了Allo-SCT的廣泛臨床應用。近年來，北京大學建立了非體外去除T細胞的單倍型相合造血干細胞移植體系（被稱為“北京方案”），基本解決了移植排斥問題，但移植后原發植入不良（PGF）的發生率約為6%左右。原發性PGF定義為移植后超過28天，存在完全供者嵌合，無嚴重移植物抗宿主病和復發，骨髓存在增生減低，并符合以下標準中性粒細胞絕對值≤0.5×109/L、血小板≤20×109/L、血色素≤80g/L。

筆者所在團隊的研究證實，原發性PGF不僅與骨髓微環境中內皮祖細胞受損、細胞免疫異常，而且與供者特異性抗人類白細胞抗原（HLA）的抗體（DSA）密切相關。在接受單倍型相合移植（Haplo-SCT）的患者中，HLA抗體的陽性率為20%～25%，女性、懷孕、輸血以及診斷為骨髓增生異常綜合征是HLA抗體高發生率的危險因素。DSA不僅與Haplo-SCT后原發性移植排斥有關，而且與移植后原發性PGF和持續性血小板減少有關。接受DSA平均熒光強度大于10000的患者移植后非復發死亡顯著增加、總體生存率顯著降低。

2018年初，歐洲血液和骨髓移植協會制定了Haplo-SCT模式下，DSA檢測和處理國際專家共識。盡管包括血漿置換、美羅華、人血免疫球蛋白、硼替佐米等在內措施被用于DSA陽性、無其他供者可替換的病人的治療，但目前仍無基于循證醫學的DSA處理的最佳辦法。

筆者的經驗是，對于DSA所致的Haplo-SCT后繼發性移植排斥患者，血漿置換聯合美羅華以及同時回輸臍血造血干細胞，使3～4例患者重新獲得造血重建；該結果提示血漿置換聯合美羅華以及同時回輸臍血造血干細胞可能有效用于Haplo-SCT后體液免疫所致的移植排斥、PGF等造血重建不良并發癥。

未來關于移植后造血重建不良患者骨髓微環境、細胞免疫和體液免疫異常的深入研究將有助于從發病機制上實現此類并發癥的的分層，為造血重建不良的有效治療提供新契機。

（作者單位：北京大學人民醫院）