聚焦“鐵死亡”三陰性乳腺癌治療找到新策略

10月17日，《細胞代謝》在線發表復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科教授邵志敏、江一舟團隊的最新研究。該研究發現，“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復旦分型”的其中一個亞型——腔面雄激素受體型（LAR）中表現更為活躍，以“谷胱甘肽過氧化物酶4”（GPX4）為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調控中具有重要地位。

GPX4抑制劑聯合免疫治療可能成為LAR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。

探索精準治療新策略

三陰性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中的一員，相較于其他亞型，其異質性高、預后差、復發轉移風險高，因而成為乳腺癌研究中亟需攻克的頑固“堡壘”。

從2019年起，該團隊針對三陰性乳腺癌開展了系列攻關，從“復旦分型”的提出，到FUTURE（一項針對“最難治”三陰性乳腺癌進行的分型及基因檢測研究）系列精準治療臨床試驗的開展，團隊成功將多線治療無效的晚期三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率(接受某種治療的患者中，病情緩解人數占總人數的比例)從10%提高到29%，極大地改善了三陰性乳腺癌患者的預后。

然而，“復旦分型”仍需豐富和完善。部分三陰性乳腺癌，如LAR分子亞型，對現有的精準治療策略不太敏感，仍是三陰性乳腺癌中的一個治療難題。為此，邵志敏、江一舟帶領團隊從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度不斷深化“復旦分型”，探尋新的治療靶點，以期待突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸。

發現“鐵死亡”特征

“通過前期對三陰性乳腺癌‘復旦分型’的完善，我們已經證實代謝和免疫視角下的治療方案可能對三陰性乳腺癌的精準治療帶來明顯獲益。”邵志敏表示，“‘鐵死亡’是近年發現的與代謝密切相關的調節性細胞死亡方式，在腫瘤研究領域表現活躍，我們嘗試從該角度入手研究，以發現新的三陰性乳腺癌治療突破口。”

細胞的“花樣死亡”有多種形式，“鐵死亡”是其中一種。這種形式的死亡是由“鐵依賴的脂質過氧化”驅動而得名，特點是容易受到多條代謝通路的調節。通過大樣本轉錄組與代謝組數據研究，團隊首先系統性解析了三陰性乳腺癌的鐵死亡特征。

研究發現，“鐵死亡”相關的細胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。

進一步的機制研究發現，雄激素受體（AR）是調控LAR亞型鐵死亡的關鍵因子。然而AR對三陰性乳腺癌“鐵死亡”的調控作用是正負雙向的，既可以促進GPX4的表達協助腫瘤細胞逃避“鐵死亡”，又可以增加“鐵死亡”相關的不飽和脂質的合成。這可能部分解釋了臨床試驗中AR受體抑制劑治療LAR型乳腺癌療效不佳的原因。

有望成為精準治療新靶點

團隊進一步利用小鼠模型、類器官模型和回顧性臨床試驗數據，探索靶向“鐵死亡”在LAR亞型中的臨床價值。結果發現，GPX4抑制劑不僅可通過促進“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉“熱”。GPX4抑制劑與免疫治療聯用，可以進一步激活腫瘤微環境中的T細胞，雙藥治療的療效顯著高于單藥治療。該結果表明靶向鐵死亡與免疫治療的聯用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準治療的新方向。

“本項研究是我們三陰性乳腺癌研究體系的進一步拓展，研究模式也十分新穎。”江一舟表示，“研究從關鍵臨床問題出發，選擇新穎的角度，在充分利用多組學數據的基礎上，結合扎實的實驗論證，最終回歸臨床治療。”

“聚焦關鍵臨床科學問題，開展對病人真正有用的研究是邵教授對我們的一貫要求。”該團隊成員肖毅說，“作為年輕一輩，我們有幸站在‘巨人的肩膀上’，不斷拓展三陰性乳腺癌精準治療的深度和廣度，希望能為更多患者帶來福音。”