股價一夜暴漲50％，Clovis憑借rucaparib重回巔峰

　　在2015年諾貝爾化學獎授予DNA修復機制研究后，PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）重新回歸制藥研發人員的視野，與PD-1、CAR-T、BTK、IDO……一同成為大家高度關注的熱門靶點或療法。

　　目前全球共有3個PARP抑制劑獲批上市，分別是阿斯利康的Lynparza（奧拉帕尼，2014/12/19）、Clovis Oncology的Rubraca（rucaparib，2016/12/19）、Tesaro公司的Zejula（niraparib，2017/3/27）。上市最早的奧拉帕尼由于僅是作為卵巢癌的四線治療用藥，市場份額有限。即便如此，2016年還是取得了2.18億美元的全球銷售收入，2017Q1銷售額0.57億美元（+30%）。

　　Clovis Oncology上市了全球第2個PARP抑制劑，是一家很有故事的公司。Clovis最早重點開發的藥物是靶向EGFR T790M突變的CO-1686，同樣是大熱門，但在與阿斯利康AZD9291競爭first in class身份時候卻上演了一個信任坍塌和價值毀滅的劇本。因為臨床數據被FDA質疑，公司股價在2015年11月13日一日之內跌去70%，從99美元直接掉至30美元，最終不得不在2016Q1宣布放棄開發CO-1686并裁員35%。

　　CO-1686失敗之后，Clovis 才把所有資源押注在PARP抑制劑rucaparib身上，但公司股價下行趨勢無法遏制，最慘的時候跌到11.5美元。Clovis一直熬到2016年6月29日才意外等來救星，Tesaro的PARP抑制劑niraparib在一項卵巢癌研究中取得驚人數據，一夜爆紅，帶動了擁有PARP抑制劑項目的各家公司股票普漲。

　　Clovis自此才憑借rucaparib走上價值重塑之路，等到2016年11月rucaparib被FDA加速批準的時候，股價已恢復到40美元左右，在之后的4個月時間內又慢慢攀升到70美元。這個增長勢頭一直持續到當初拯救自己的niraparib在2017年3月獲批上市。niraparib是首個獲批用于鉑類藥物治療后疾病復發卵巢癌患者的維持治療的藥物，更寬的適用范圍和更高的人氣直接打壓了Clovis的股價。截至6月18日，Clovis股價調整至60美元。

　　6月19日，Clovis Oncology公布了rucaparib二線及維持治療晚期卵巢癌患者的確證性ARIEL3 III期研究的一線結果。根據研究者的評估，rucaparib對3個亞組卵巢癌患者的PFS均較安慰劑有顯著改善，成功到達主要終點；根據獨立中心審查（blindedindependent central review，BICR）的結果，rucaparib相比安慰劑也對PFS有明顯改善，到達了關鍵次要終點。

　　受此消息刺激，Clovis 股價在6月20日盤前交易階段暴漲46%，從59.74美元直接飆至87.8美元，盤中最大漲幅一度超過50%，最終以87.88美元收盤。一夜之間重回巔峰。

　　ARIEL3是一項雙盲、安慰劑對照、III期研究，招募了564例對鉑類藥物敏感的高分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者，定義為三個不同的亞組來分析療效數據，包括：①攜帶BRCA基因突變的患者，包括胚系BRCA突變和體細胞BRCA突變。②存在同源重組修復缺失（HRD）的患者，包括BRCA突變型以及雜合性丟失的BRCA野生型。③意向性治療患者，即ARIEL3研究中接受治療的全部患者。結果如下：

　　由上表可知，對于攜帶BRCA突變陽性的患者，獨立審查中心評估的結果顯示rucaparib較安慰劑可使PFS延長近2年。其他各亞組患者的生存數據也與niraparib不相上下。無論是Clovis高層，還是頂級癌癥研究機構的專家，對ARIEL3研究的結果都不乏溢美之詞。

　　Clovis公司CEO Patrick J. Mahaffy指出：“ARIEL3研究的一線陽性結果強有力地證明了rucaparib治療鉑敏感型晚期卵巢癌患者的潛力。無論是研究者的評估結果，還是獨立審查中心的評估結果，都為rucaparib成為晚期卵巢癌患者臨床管理的基礎藥物提供了進一步的證據支持。”

　　德州大學MD安德森癌癥中心婦科腫瘤及生殖醫學部副主席Robert L. Coleman表示：“這些積極的數據很明確地顯示出rucaparib可以延緩晚期卵巢癌患者的疾病復發，較好的安全性結果也提示患者可以更長時間服用rucaparib而獲得更大的臨床獲益。值得注意的是，rucaparib不僅能夠維持患者對新近接受的鉑類藥物的應答，在某些患者中還能強化這種應答，而更徹底地消除殘余瘤。”

　　美國國家卵巢癌聯盟CEO David Barley評論道：”卵巢癌是最致命的婦科癌癥，晚期卵巢癌的治療選擇到目前為止仍非常有限。Rucaparib在臨床研究中延緩了絕大部分患者的復發時間，具有臨床顯著意義，我們對ARIEL3研究的結果感到激動“。

　　基于這些結果，Clovis計劃在未來4個月內向FDA提交補充申請，尋求FDA批準rucaparib用于對鉑類藥物有應答的所有鉑敏感型卵巢癌患者的二線治療以及后續維持治療，這是與niraparib相同的適應癥。受此影響，Tesaro公司股價在盤前交易大跌9.58%。

　　rucaparib的成功更大程度上是印證了PARP抑制劑這類藥物可以給卵巢癌患者提供的生存獲益。奧拉帕尼也有希望在今年下半年獲得FDA批準用于二線治療卵巢癌，屆時患者會有更豐富的治療選擇。我們也期待各家PARP抑制劑在乳腺癌、NSCLC、前列腺癌領域的出色表現。