肥胖的當前藥物治療與未來用藥

　　第23屆美國臨床內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)科學年會于美國當地時間2014年5月14日~18日在拉斯維加斯隆重開幕。本屆AACE年會設立了多個有關內分泌學臨床實踐及科學研究的專題，由該領域的權威專家進行精彩報告以滿足參會者多元化的需求。其中，由大會主席Alan J. Garber教授等組織的有關“將肥胖作為一種疾病進行治療”的專題討論會成為本屆會議的熱點之一。

　　肥胖發病率堪憂

　　美國健康和營養調查(NHANES)及行為危險因素監測系統(BRFSS)均顯示，1980年~2012年間，美國的肥胖發生率呈直線上升趨勢，且由肥胖帶來的死亡率也隨患者年齡的增加而增高。研究早已證實，肥胖作為影響人類健康的重要危險因素可對包括心、腦、腎臟、肝臟等在內的多個器官系統造成損傷。而研究者在對比了肥胖患者的治療后發現，藥物治療聯合生活方式改變是當前肥胖患者非手術治療中最有效的減重手段。

　　減重藥物的研發進展

　　既往臨床上使用的減重藥物主要有芬特明、鹽酸安非他酮及奧利司他，前兩種屬于中樞性減重藥物，是去甲腎上腺素能再攝取抑制劑，僅被批準短期應用，奧利司他屬于外周胰脂酶抑制劑，適合長期使用。但是，這些藥物在減重同時也可帶來難以避免的不良反應。中樞性減重藥物在減重同時也可帶來煩躁、失眠、心率增加等不良反應，奧利司他最主要的不良反應則是胃腸道反應，如腹瀉、腹脹、排便不規律、腹痛等，導致患者耐受性及依從性不佳。因此尋找安全有效的新型減重藥物成為藥物研發者的工作重點。

　　2012年6月和7月，美國食品藥品管理局(FDA)相繼批準了新減肥藥鹽酸氯卡色林和芬特明/托吡酯混合緩釋片的上市。氯卡色林屬于選擇性5-羥色胺2C受體激動劑，用于治療BMI≥30kg/m2或BMI≥27 kg/m2且合并體重相關疾病的成人患者。研究顯示，氯卡色林的作用機制在于可促進脂肪酸進入線粒體進行氧化分解，促進脂肪代謝，從而達到減重的目的。

　　芬特明/托吡酯混合緩釋片是由小劑量的食欲抑制劑芬特明和抗驚厥藥物托吡酯所形成的復方藥物，其適應證與氯卡色林相似。薈萃分析表明，這種復方藥物的減肥效果是奧利司他的2倍；最大劑量的復方藥物治療一年可以減輕體重的10%，并顯著降低患者收縮壓。

　　未來的減重之星——利拉魯肽

　　GLP-1受體激動劑利拉魯肽2010年被批準用于2型糖尿病的治療。利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性地刺激胰島素的分泌，增加胰島β細胞的數量，全面降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。降糖之外，利拉魯肽還被發現可通過多種途徑為患者帶來顯著的減重獲益。利拉魯肽可作用于中樞神經系統(特別是下丘腦)，使人體產生飽腹感和食欲下降，減低患者進食需求。此外利拉魯肽還抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延緩胃內容物排空，減少患者進食次數。LEAD系列研究證實，利拉魯肽可使2型糖尿病患者平均體重減少約2~3 kg，且患者無明顯的惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。Astrup A等發表于《柳葉刀》的文章提示，利拉魯肽較奧利司他更明顯的降低肥胖2型糖尿病患者的體重(圖1)。除減重外，利拉魯肽在降壓、調脂、肝腎保護等方面同樣具有顯著的作用。結合多方優勢，利拉魯肽或可成為減重藥物中的未來之星。目前，利拉魯肽作為減重藥物正在研究之中，與另外一種減重藥物安非他酮/納曲酮一起，等待FDA的批準。

圖1. 在肥胖2型糖尿病患者中利拉魯肽較奧利司他降低體重更顯著

　　總結

　　減重藥物可在改善生活方式的基礎上有效降低肥胖患者的體重。雖然減重藥物的研發之路并不平坦，但仍在不斷進展，我們期待未來有更多如利拉魯肽這樣能給患者帶來多重獲益的藥物加入到減重藥物的家族中，改善患者的健康。