腫瘤干細胞抑制劑顯示早期療效，化學結構令人擔憂

　　【新聞事件】：昨天大日本住友旗下 Boston Biomedical 宣布將在今年的 ASCO 年會上公布 11 個有關他們兩個腫瘤干細胞抑制劑 napabucasin 和 amcasertib 的早期臨床結果。據稱這兩個藥物與化療聯用在早期臨床試驗中可以以較高比例控制包括肺癌、胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌等當今最主要的惡性腫瘤。Napabucasin 號稱是 Stat3 抑制劑，晚期胰腺癌、結直腸癌的三期臨床已經開始。Boston Biomedical 在 2012 年被大日本住友以 2 億美元首付、總值 26 億美元收購。

　　【藥源解析】：腫瘤干細胞和腫瘤組織細胞不同。這些細胞自身分化較慢，但對很多物理化學損傷（如放療和化療）耐受。據說化療和放療還能促進腫瘤干細胞的增殖。一個假說認為腫瘤干細胞在腫瘤發生、發展、轉移過程中都有重要作用，但到底什么是腫瘤干細胞現在尚無準確定義。腫瘤干細胞被認為是腫瘤治療復發的根源，因為即使多數腫瘤細胞被殺死，只要腫瘤干細胞還在，根據定義這些干細胞可以分化成腫瘤細胞。

　　根據腫瘤干細胞假說抑制腫瘤細胞 stemness 的化合物只是切斷了腫瘤細胞的供應源頭，所以單方使用即使有生存優勢不會有明顯的應答，所以一二期臨床難以看出療效。兩年前 napabucasin 單方在一個結直腸癌三期臨床失敗，令大日本住友股票下滑 20%。干細胞抑制劑需要與其它療法聯合使用才能斬草除根，本屆 ASCO 年會公布的都是組合療法數據。

　　有研究顯示這些類似超人的腫瘤干細胞只需有限信號通路異常即可形成，Boston Biomedical 的策略就是抑制這些信號通路的主要節點如 Stat3。Stat3 是腫瘤干細胞的主要成員，但對正常血液干細胞作用不十分重要，為治療提供了一個安全窗口。Stat3 是個轉錄因子，自身二聚后和 DNA 結合誘發轉錄。所以有多種策略可以抑制其功能，如抑制其磷酸化激活、聚合、與 DNA 結合等，但哪個策略都難以選擇性有效抑制 Stat3 功能。

　　臨床前研究顯示 napabucasin 和 amcasertib 不僅可以殺死腫瘤干細胞，也可以殺死腫瘤組織細胞，而常有的化療藥物無法殺死腫瘤干細胞。這雖然說明 napabucasin 不同于一般化療藥物，但也說明這個藥物不僅僅抑制 stemness。Napabucasin 和 amcasertib 的化學結構會令很多藥物化學家到吸口涼氣，因為這兩個化合物都像是經常在細胞水平顯示一定活性但很難繼續優化的所謂 PAINS。多數化學家看到這樣化合物會敬而遠之，但時不常也有富馬酸二甲酯這樣的藥物打擊一下化學家的囂張氣焰。目前看到的數據 napabucasin 和 amcasertib 似乎有一定活性，但是這種機理模糊、水溶性、選擇性較差的藥物如同從外地臨時借調來的核心隊員，比賽結束前你總得提心吊膽。