腫瘤治療的“鐵器”時代誘導鐵死亡治療腫瘤

　　 鐵對細胞生長分裂的重要性

　　鐵元素對細胞生長分裂至關重要。然而由于鐵可以催化生成有毒活性氧（ROS），胞內鐵含量必須嚴格控制。也許由于鐵含量高于正常細胞，快速生長的癌細胞對ROS壓力更敏感。最近，兩篇發表在《Nature Nanotechnology》的文章發現了兩種FDA批準用于臨床的納米顆粒可以通過增加鐵富集和ROS壓力選擇性地殺死癌細胞，表明現有納米顆粒可能具有腫瘤治療的潛力。

　　小硅納米顆粒使腫瘤細胞內發生鐵死亡

　　第一篇文章中，Brabury, Overholtzer及其同事發現用于腫瘤成像的聚乙二醇修飾的超小硅納米顆粒（C’ dots）可以在氨基酸不足的情況（模擬體內癌細胞養分缺乏的狀況）下殺死癌細胞，進一步研究表明C’ dots可以通過結合并富集鐵離子，被胞吞進入細胞后導致胞內鐵含量升高，從而引起ROS升高；此外，瘤內注射C’ dots可以抑制小鼠腫瘤生長，表明C’ dots具有用于腫瘤治療的潛力。

　　他們發現C’ dots并不會引起細胞凋亡，而是導致細胞鐵死亡，這是一種最新發現的細胞死亡形式，其主要特征是鐵依賴的ROS富集以及膜脂質破壞。將鐵死亡抑制劑liproxstatin-1與C’ dots一起注射可以抑制C’ dots的癌細胞殺傷效果。這篇文章首次表明含鐵納米顆粒可以通過鐵死亡通路殺傷癌細胞。然而在氨基酸缺乏的情況下鐵富集導致鐵死亡的機理仍不清楚。一種可能的原因是吸附鐵的C’ dots直接在胞內釋放鐵導致胞內ROS含量升高；另一種可能原因則是C’ dots或者C’ dots來源的鐵使抑制鐵死亡的一/幾種酶失活。氨基酸缺乏也可能通過防止細胞合成重要的抗氧化劑來升高ROS水平。

　　氧化鐵納米顆粒作用于腫瘤免疫細胞使癌細胞死亡

　　在另一篇報道中，Daldrup-Link及其同事發現了另一種意料之外的鐵誘發癌細胞死亡機制。他們研究了ferumoxytol的癌細胞致死效應，ferumoxytol是一種氧化鐵納米顆粒，已經被FDA批準用于治療慢性腎臟疾病導致的貧血。在一系列癌細胞系中，ferumoxytol均可以導致胞內半胱天冬酶活化，細胞發生明顯死亡；此外，將ferumoxytol與腫瘤細胞一起注射可以抑制腫瘤生長及轉移。

　　通過進一步研究，他們發現ferumoxytol并不直接作用于癌細胞，而是作用于腫瘤相關免疫細胞，尤其是誘導抗腫瘤的M1型巨噬細胞的產生。在共培養但細胞并不直接接觸的條件下，ferumoxytol可以誘導巨噬細胞產生促進癌細胞死亡的因子；作者認為ROS可能是該因子，然而這還需要ROS清除劑或者抑制ROS生成的抑制劑進行驗證。另外，基因及生化水平的研究也許有助于闡明ferumoxytol促進巨噬細胞產生ROS的機理。

　　癌癥治療的“鐵器”時代或將來臨

　　這兩篇文章表明通過納米顆粒調控腫瘤微環境中的鐵含量及ROS水平可能是一種新的腫瘤治療策略。而ferumoxytol和C’dots都是FDA批準用于人體的制劑，因此他們很有可能被用于人體腫瘤治療。盡管是偶然發現，這也提示我們可能其他納米顆粒也可以誘發癌細胞死亡，也許通過調控胞內鐵含量或者ROS水平，或者是其他未知機制。

　　也許，癌癥治療的“鐵器”時代即將來臨，讓我們拭目以待！