胰腺癌致病關鍵，也許藏在基因啟動子中

　　過去 10 年來，對于腫瘤進行測序極大地增加了人們對于癌癥的認識。根據不同的基因突變，許多看似相同的腫瘤被分成了許多亞型，而以此為基礎，越來越多的個性化腫瘤藥物相繼出現。

　　不過，這些努力絕大部分都集中在人類染色體上的基因外顯子部分。事實上，人類 21000 個基因的外顯子序列僅僅占到了全部染色體 30 億個堿基對的 2%，剩下的 98% 非編碼序列有時被稱作基因組中的“暗物質”。最近，一波新的研究瞄準了這 98% 的基因組，它們正在迅速推動癌癥靶向藥物研究。這其中的一項代表性研究來自美國冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory），發表在了最近的《自然》雜志子刊《Nature Genetics》上。

　　美國科學家們的這項研究集中在了胰腺癌上，胰腺癌是常見腫瘤中惡性程度較高的一種，其 5 年存活率僅為 8%。之前對于胰腺癌的基因外顯子測序已經發現了一些致癌基因，比如 p53 和 KRAS 等，不過這些發現暫時還沒有帶來有效的靶向藥物。

　　冷泉港實驗室的科研人員收集了 308 位胰腺癌患者的腫瘤樣本，并對這些樣本進行了全基因組測序。為了迅速從海量數據中找到有用的信息，他們首先將目光集中在了基因啟動子上。啟動子通常存在于基因編碼區的附近，因此外顯子測序時不會覆蓋到，但是啟動子在調控基因是否表達的過程中起重要的作用。

　　在對整個基因組中的啟動子進行了分析之后，科研人員發現了一個有趣的現象，那就是絕大部分啟動子中的突變都與已知與胰腺癌相關的基因毫無關系。不過，其中一部分啟動子與胰腺細胞中的生物過程密切相關。其中最突出的是兩條信號通路，一個是細胞附著通路，另一個是神經軸突導向過程。其中細胞附著通路與癌癥的聯系是顯而易見的，癌細胞需要不斷的生長和增殖，并且最終會離開原發器官，它們需要打破附著通路，才能自由進入血液循環并轉移到其它器官。神經軸突導向乍看與腫瘤關系不大，但是在胰腺癌中，腫瘤常常能夠吸引神經細胞，有時神經軸突甚至能穿過腫瘤，這是造成胰腺癌患者非常痛苦的原因之一。此外，腫瘤細胞還能夠沿著神經擴散，轉往其它器官。

　　這項研究的通訊作者、冷泉港實驗室癌癥中心主任 David Tuveson 博士表示：“這些新數據增加了我們對于這些關鍵信號通路中出現的異常的理解，它們有時能促進癌癥的形成，有時能為癌細胞排擠健康細胞提供優勢。”

　　科研人員表示，對于這些與癌癥通路相關的基因變化了解得越多，就越有可能找到適合的藥物靶點，不管是激活還是抑制某個特定的通路。我們希望患者們能夠早日從這些最新的癌癥研究中獲益。