腦也能再生？《科學》封面現首個腦再生時空圖譜

2022年9月2日，華大生命科學研究院主導完成的首個蠑螈腦再生時空圖譜以背靠背封面文章的形式發表于國際頂級學術期刊《科學》，這也是全球首個腦再生時空圖譜。

研究團隊基于華大時空組學Stereo-seq技術，系統解析并比較了蠑螈腦發育和再生過程，找到了蠑螈腦再生過程中的關鍵神經干細胞亞群，描繪了此類干細胞亞群重構損傷神經元的過程，同時也發現腦再生與發育過程具有一定的相似性，為認知腦結構和發育過程提供助力，為神經系統的再生醫學研究和治療提供新的方向。

值得一提的是，短短半年內，華大的時空組學與單細胞技術相關成果已連續四次在《細胞》、《自然》和《科學》三大期刊發表，實現了“大滿貫”。

《科學》封面（2022年9月2日）

據介紹，本次研究使用的墨西哥鈍口螈是蠑螈的一種，也叫六角恐龍，外形獨特、可愛，具有強大的再生能力。如果人類不幸斷肢，傷口會慢慢愈合，但不會長出新的肢體；如果器官發生病變或損傷，則需要依賴器官移植進行治療。但神奇的是，墨西哥鈍口螈不僅能夠再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，甚至還可以再生大腦，也因此被科學家們作為重要的模式生物來研究再生的相關難題。

“除了強大的再生能力外，蠑螈在進化上相較于其他硬骨魚類更高等，與哺乳動物腦結構具有更高的相似度。同時，它的基因編碼序列與人類極其相似，研究蠑螈腦再生的啟動機制，發現其中的關鍵基因，或將為人類神經系統損傷或退行性疾病的修復提供重要指導。”論文的共同通訊作者、杭州華大生命科學研究院副院長顧穎表示。

在本研究中，華大等單位組成的研究團隊首先構建了覆蓋6個發育重要時期的蠑螈腦發育時空圖譜，展示了各類神經元的分子特征以及空間分布動態變化，并發現蠑螈腦從青少年時期就開始特化出具有空間區域特征的神經干細胞亞型。

為了研究蠑螈腦損傷后的再生過程，研究團隊對蠑螈腦的皮層區域進行機械損傷手術，并對再生的7個時間點（損傷后第2、5、10、15、20、30及60天）的大腦樣本進行分析。時空數據結果顯示，傷口區域在損傷早期就出現了新的神經干細胞亞群，這群重要的細胞是由損傷區域附近的其他神經干細胞亞群受到損傷刺激后轉化而來，并在后續的再生過程中新生出神經元以填補損傷部位的神經元缺失。此外，雖然傷口處在早期便開始逐步被新生組織填充，但直到損傷后第60天，時空圖譜上才觀測到損傷區域的細胞類型及空間分布恢復到未損傷側的狀態。

通過對比蠑螈腦發育和再生過程的神經元形成過程，科研人員發現這一過程在再生與發育過程中高度相似，提示腦損傷可能誘導了蠑螈神經干細胞逆向轉化，回到發育時期的年輕化狀態，以啟動再生過程。

蠑螈腦再生時空圖譜 圖片來源于論文

“本研究主要基于華大自主研發的時空組學技術Stereo-seq進行，其達到了納米級亞細胞分辨率，結合蠑螈細胞體積大的優勢，使得研究人員可以在時空單細胞分辨率上解析蠑螈腦再生這一過程的重要細胞類型，并追蹤其細胞譜系變化的空間軌跡。”論文的第一作者、杭州華大生命科學研究院基因組學博士魏小雨介紹說。

“蠑螈腦發育及再生時空細胞圖譜的構建，對于我們理解腦再生這一重要的生命過程、兩棲類動物腦結構以及大腦結構的演化具有重要意義，為我們尋找有效的臨床治療方法，促進人類組織器官自我修復與再生提供了新的方向，也為物種進化研究提供了寶貴的數據資源。”論文的共同通訊作者、華大生命科學研究院院長徐訊表示：“未來，我們還將通過時空多組學技術去探究更多器官、更多物種的發育和再生過程，找到再生過程中的關鍵調控機制，助力人類再生醫學的發展。”

本次研究由杭州華大生命科學研究院主導，聯合深圳華大生命科學研究院、青島華大基因研究院、廣東省人民醫院、華南師范大學、武漢大學、中國科學院大學生命科學學院、深圳灣實驗室、美國Whitehead生物醫學研究所、丹麥哥本哈根大學等來自中國、美國、丹麥3個國家的17家單位共同合作完成。研究已通過倫理審查，嚴格遵循相應法規和倫理準則。實驗使用的墨西哥鈍口螈為實驗室培養而來。

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