膀胱癌的治療靶點揭示

　　膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，2020年全球約有57萬新診斷病例，20萬人死亡。近30%的BCA患者在最初診斷時存在肌肉侵襲性腫瘤和晚期。此外，這些患者的五年總存活率下降了60%，即使在進行標準護理(例如根治性手術)的情況下也是如此。因此，對BCA進展的生物學機制的新見解將提供更好的治療方式和延長生存期。

　　近日，來自中國醫學科學院和北京協和醫學院的研究者們在Cell Death and Disease雜志上發表了題為“PLAGL2 promotes bladder cancer progression vi RACGAP1/RhoAGTPase/YAP1 signaling”的文章，該研究揭示了PLAGL2通過RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信號通路促進膀胱癌進展。

　　PLAGL2在多種腫瘤中表達上調，包括膀胱癌(BCA)。然而，PLAGL2在BCA中的致瘤作用機制尚不清楚。在本研究中，研究者證明了PLAGL2在BCA組織中過表達，并與生存率下降相關。在功能上，PLAGL2缺陷在體內外均顯著抑制BCA細胞的增殖和轉移。

　　RNA測序、qRT-PCR、免疫印跡、免疫熒光染色、熒光素酶報告和芯片分析表明，過表達的PLAGL2通過反式激活RACGAP1而中斷了河馬途徑，并增加了YAP1/TAZ的活性。進一步的研究表明，PLAGL2通過RACGAP1介導的RhoA激活激活了YAP1/TAZ信號。

　　重要的是，RhoA抑制劑辛伐他汀或YAP1/TAZ抑制劑維替普芬消除了PLAGL2增強的BCA的促增殖和前轉移作用。這些發現表明PLAGL2通過RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信號通路促進BCA的進展。因此，信號轉導的核心節點可能成為BCA的治療靶點。

人類BCA中PLAGL2/RACGAP1/YAP1軸的臨床意義

　　綜上所述，本研究表明，PLAGL2上調與BCA的不良生存有關，PLAGL2缺乏顯著抑制了BCA細胞的增殖和轉移。此外，PLAGL2通過RACGAP1介導的RhoA激活，抑制河馬通路，促進YAP1/TAZ的核轉位，增加YAP1/TAZ的活性。最后，辛伐他汀或維替泊芬對BCA的進展有顯著的抑制作用。因此，PLAGL2/RACGAP1/RhoA GTPase/YAP1信號通路可能成為BCA治療的重要靶點。