膀胱癌ADC療法上市申請獲FDA優先審評

　　Sesen Bio宣布FDA已經受理其創新ADC藥物Vicineum（oportuzumab monatox ）治療對卡介苗（BCG）無應答的高風險非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的上市申請，并授予優先審評資格，PDUFA預定審批期限是2021年8月18日。

　　Vicineum是由可以靶向上皮細胞黏附分子（EpCAM）的重組融合蛋白oportuzumab與假單胞菌外毒素A偶聯而成的抗體偶聯藥物，可以局部注射給藥。Vicineum的連接子是采用基因工程表達的穩定肽鏈，可以確保毒素附著直至被腫瘤細胞內化，從而降低了對健康組織的毒性風險，提高了安全性。當藥物與腫瘤細胞表面的EpCAM結合后，會被內化進入細胞，誘導腫瘤細胞凋亡。同時，腫瘤細胞凋亡而產生的腫瘤新抗原可以被T細胞識別，激活免疫系統來攻擊腫瘤細胞。

　　Vicinium作用機制

　　2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治療卡介苗無應答NMIBC患者的III期VISTA研究（NCT02449239）的主要終點和次要終點的數據。更新的12個月數據進一步支持了Vicinium治療高危BCG無應答NMIBC患者具有較好的效益風險，是支持Vicinium提交BLA的基礎。

　　VISTA研究是一項為期24個月的多中心、單臂、開放標簽研究，入組133例高級別NMIBC原位癌（CIS）或乳頭狀癌（伴或不伴CIS）患者，這些患者曾接受BCG治療，包括3個隊列。隊列1：BCG治療6個月內難治或復發CIS；隊列2：BCG治療6-11個月內復發CIS；隊列3：BCG治療6個月內難治或復發乳頭狀癌[無CIS]）。研究中，患者接受局部給藥vicinium每周2次治療6周，隨后每周一次治療6周，之后每隔一周治療一次，持續2年。

　　截至2019年5月29日，隊列1在第3，6，9，12個月的完全緩解率為39%、26%、20%和17%，隊列2該數據為57%、57%、43%和14%；隊列1和隊列2的合并分析結果為40%、28%、21%和17%。隊列1的中位緩解持續時間為273天，隊列1和隊列2所有CIS患者在3個月時間點實現完全緩解的患者中，有52%患者在啟動治療后的完全緩解持續時間≥12個月。隊列3患者的中位疾病復發時間為402天。

　　Sesen Bio公司開展的臨床前研究發現，EpCAM在 NMIBC細胞上過度表達，但是在正常膀胱組織細胞上只有微量表達，或者完全不表達。Sesen Bio公司認為，Vicineum通過殺傷腫瘤細胞而產生治療應答的機制與免疫檢查點抑制劑等I-O療法聯用也能產生很好的治療效果。Vicineum聯合Imfinzi（度伐利尤單抗）治療BCG無應答的高風險NMIBC患者的臨床研究也在進行中。

　　Sesen Bio曾分別與Hikma制藥和齊魯制藥達成合作協議，授出Vicineum在中東和北非、大中華區的開發權益。齊魯在2020年7月31日宣布獲得Vicineum在中華區的獨家開發和商業化權益，付出1200萬美元首付款，后續還需支付2300萬美元的技術轉讓和注冊監管里程金。如果Vicineum在大中華區實現銷售，齊魯還需支付基于凈銷售額的特許權使用費。

　　Sesen Bio計劃未來1~2個月向EMA提交Vicineum治療BCG無應答的高風險NMIBC患者的上市申請。Vicineum在中國已經提交了IND，即將獲得臨床許可。

　　膀胱癌是全球發病率較高的惡性腫瘤之一，2020年全球約有212，536例患者死于膀胱癌，新增確診病例約為573，278例。在美國，膀胱癌是男性最常被診斷出的第4大惡性實體瘤，在所有新診斷的膀胱癌病例中，大約75%-85％是非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者，也就是腫瘤細胞位于膀胱內或已長入膀胱內腔但尚未擴散至肌肉或其他組織中目前主要的治療手段有尿道膀胱腫瘤電切術和膀胱內卡介苗（BCG）治療，但大多數患者會出現復發。而對于BCG治療無響應的患者，此前一般的治療方法為根治性膀胱切除手術，但該手術會對于患者日后生活質量有較大影響，并對其造成一定的心理壓力。