致幻劑作用機制研究取得進展

　　臨床研究顯示，經典致幻劑如麥角酸二乙酰胺（LSD）、裸蓋菇素（psilocybin）等，在治療重度抑郁癥、難治性抑郁及焦慮相關疾病方面展現出顯著療效，但其致幻副作用始終是阻礙其臨床轉化的主要障礙。傳統理論將5-HT2A受體激活后的Gq信號通路過度激活視為致幻主因，這一觀點難以完全解釋致幻劑的復雜藥理特性。

　　中國科學院長春應用化學研究所等合作，系統表征了5-HT2A受體激活后觸發的下游信號級聯反應，首次確證Gi信號通路在致幻劑作用中的關鍵功能，揭示了經典致幻劑作用的新機制。

　　研究團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術，解析了五種不同配體—受體—G蛋白復合物的高分辨率結構，包括DOI和psilocin結合的5-HT2AR-Gi復合物，以及DOI、ariadne和DOI-NBOMe結合的5-HT2AR-Gq復合物。這些精細結構揭示，配體特異性受體構象是決定G蛋白選擇性的關鍵因素。

　　基于這一分子機制，研究團隊通過理性藥物設計，開發出新型5-HT2AR選擇性Gq偏好性激動劑DOI-NBOMe。在臨床前模型中，DOI-NBOMe展現出類抗焦慮和類抗抑郁功效，卻未誘發致幻樣效應，實現了致幻劑的治療效益與致幻副作用的有效分離。

　　該研究為理解致幻劑的作用機制提供了全新理論框架，開創了基于受體信號偏好性進行精準藥物設計的新范式，為開發新一代非致幻型精神疾病治療藥物奠定了基礎。

　　相關研究成果以Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling為題，發表在《自然》（Nature）上。