艱難梭狀芽孢桿菌抗生素進入FDA快速審批通道

　　 近日，德國生物制藥公司Morphochem針對艱難梭狀芽孢桿菌感染的抗生素MCB3837進入FDA快速審批通道，并同時獲得傳染病產品（QIDP）資格，這將給予Morphochem更多與FDA溝通的機會。MCB3837是另一個喹諾酮/惡唑唑烷酮雙靶點抗生素MCB3861的前藥，可以注射使用。FDA上個月接受了MCB3861的申請，而MCB3837即將開始二期臨床。

　　艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）是一類增長較為迅速的感染。據統計，2001~2010年，美國這類感染的發病率幾乎翻倍，而治療手段卻沒有太多改進，死亡率一直徘徊在6%~7%。2010年美國有50萬例這類感染病例，其中近3萬人在一個月之內死亡。多數CDI是醫院感染，但也有約1/4是社區傳染。目前的治療手段主要是抗生素，最有效的是萬古霉素，約有80% CDI可以用抗生素有效控制，但復發CDI可能威脅生命。

　　艱難梭狀芽孢桿菌分泌兩個毒素TcdA、TcdB，這兩個蛋白毒素可以通過胞飲進入宿主細胞，去活Ras通路的幾個重要節點。Ras通路是抗癌領域的重要靶點，但因為小分子難以有效和GTPase結合而一直沒有高活性化合物。現在已有不少使用TcdA、TcdB的基礎研究，但是否能成為抗癌藥物還需要一段時間的認證。發現PD-1、CTLA4抗體的Medarex當年也開發了TcdA抗體 Actoxumab和TcdB 抗體Bezlotoxumab，后來被默沙東收購。Bezlotoxumab顯示具有一定療效，而Actoxumab似乎沒有貢獻太多療效。

　　治療CDI還有一種相對“下里巴人”的療法，即糞便療法。和上述那些高科技不同，糞便療法通過鼻孔把健康志愿者糞便注入患者腹腔。2013年公布的一個小型臨床試驗顯示，16個使用糞便療法病人中，13人（81%）治愈。剩下3人在使用另一捐獻者糞便后兩人治愈。使用萬古霉素的27個病人有7人治愈。18個未治愈病人在使用糞便療法后15人治愈，其中11人只需注入一次，4人需要注入兩次。很多被隨機分到萬古霉素組的病人后來抱怨為何沒分到糞便組。糞便療法不屬于藥物，FDA已經表示不需申請IND，但仍需與患者簽訂生死文書。

　　超級細菌的出現令抗生素重新回到制藥工業的議事議程。雖然抗生素基本控制了威脅人類生存的多數感染，但是對所有已知抗生素耐藥菌遲早會出現。另一方面，腸道菌群對生理、病理的影響也成為現在最熱門的科研方向之一。細菌很可能陪伴人類進化的整個過程，所以和人體生理形成了千絲萬縷的共生關系。完全依靠暴力清除細菌感染也不一定最有效，糞便療法顯示三十六計之借刀殺人可以更安全有效地清除某些細菌感染，當然，找到更清潔的給藥方式還是必要的。