衰老的先兆是“松弛”的染色質結構？

5月24日，中國科學院動物研究所研究員劉光慧課題組、研究員曲靜課題組同中國科學院北京基因組研究所研究員張維綺課題組合作，于《發育細胞》雜志在線發表研究論文。該研究通過深度解析人類干細胞衰老的表觀基因組圖譜，解碼了衰老過程中不同層次表觀基因組重塑的規律，發現染色質的“熵增”和胎盤相關基因的異常表達是細胞衰老的關鍵驅動力和分子標志物。

該研究基于團隊前期創建的人類干細胞衰老研究體系，繪制了人干細胞衰老過程中跨尺度、多層次、高分辨率的表觀基因組圖譜，深度解析了人間充質干細胞衰老過程中核膜和染色質互作的動態變化、染色質在細胞核中徑向分布的大規模重排、染色質高級結構的重塑、精細的染色質狀態的轉變以及不同層次表觀基因組信息的相互作用。

研究發現，衰老細胞的表觀基因組呈現出染色質“剛性”的丟失和松弛性增加、表觀基因組“熵”和混亂度的增加、“區室化”特征的減弱、全基因組表觀信號的趨同性變化和“極性”的降低（激活性基因組區域和抑制性基因組區域表觀特征丟失）等規律。研究人員將這種現象定義為“衰老中表觀遺傳景觀的趨同性改變”，即“Convergent Alteration of the Epigenomic landscape during Aging”（CAEA），并首次提出胎盤、發育早期基因以及譜系非必要基因的表觀“封印”解除和異位表達是人類細胞衰老的驅動力及分子標記物。

劉光慧介紹，通過對不同層次表觀基因組重塑規律的深度解析和整合，該研究揭示了人干細胞衰老過程中表觀遺傳變化的三個核心特征：

（1）對于抑制性基因組區域，細胞核“剛性框架”（核纖層結構）的丟失與異染色質的“腐蝕”、異染色質和核膜互作減弱、異染色質松弛、組成型異染色質修飾降低、DNA甲基化水平降低和染色質可及性的增加相關聯。

（2）對于激活性基因組區域，則表現為激活型特征的丟失，具體包括：激活型組蛋白修飾減少、染色質環互作強度降低及染色質可及性降低。

（3）對于激活性和抑制性基因組區域的邊界，發生了特征性的染色質區室“翻轉”和“腐蝕”，具體表現為：邊界處更易發生激活和抑制型區室的切換、兼性異染色質信號的丟失以及組成型異染色質和兼性異染色質的隔離“屏障”丟失以及相互入侵。

此外，該研究還建立了衰老細胞中基因組結構性變化和轉錄表達失調的聯系，發現衰老細胞的表觀基因組“特征”維持力的降低同衰老伴隨的轉錄失調密切相關。中科院廣州生物醫藥與健康研究院研究員姚紅杰表示，“這一發現不僅系統揭示了人間充質干細胞衰老過程多維表觀遺傳信息的關聯調控規律，而且為將來從表觀遺傳調控的角度來干預衰老提供了重要依據。”

英國維康基金會桑格研究所研究員陳松表示，該研究為衰老和相關疾病的早期診斷和預防打開了新思路，并為將來設計延緩甚至逆轉衰老的策略提供了理論基礎。