衰老生物學：尋找人生“不老藥”

　　 【科學向未來】

　　青春永駐是人類的夢想，我們從未停止延緩衰老的探索。而今，科學的發展或許能讓延緩衰老成為可能——這就是衰老生物學。本期，我們邀請中國科學院生物物理研究所的兩位科學家，為大家介紹這一新興的交叉性學科。

　　1.無法長生不老，但健康老齡化并非不可能

　　我們將生命過程回歸到科學本質，其實衰老是一個復雜的生物學過程。衰老涉及機體、組織器官、細胞和分子等多個層次的功能性衰退。隨著年齡的增長，衰老相關慢性疾病的發病率逐步提升，其中包括心血管疾病、糖尿病、神經退行性疾病和惡性腫瘤等。這些疾病不僅影響著老年人的健康和生活質量，同時也為國家和社會發展帶來沉重的負擔。現代醫學和生物學認為，衰老若能得到延緩，將可能從根本上抑制多種衰老相關疾病的發生。

　　科技飛速發展的今天，很多“不可能”已經變成了“可能”，生命科技領域已經向人類最大的敵人——衰老和死亡，發起挑戰。“不老藥”的研究在當代并非虛無縹緲、遙不可及，雖然長生不老難以實現，但是延緩衰老、預防和治療老年性疾病，從而改善老年人的生活質量、實現健康老齡化，在科學上是可行的。

　　因此，深入探究衰老的本質、揭開衰老謎團、找到延緩衰老的“金鑰匙”，已然成為生物醫學界攻關的重點——這就是衰老生物學。衰老生物學是一門交叉學科，從分子、細胞、組織和整體水平深入探究生物衰老的本質及內涵，同時也深入研究預防和治療衰老相關疾病、延緩生物體衰老的潛在方法。

　　近年來，科學家們在衰老生物學領域已經取得了一些重要的科研成果。2015年12月4日，國際著名學術期刊《科學》（Science）曾以專刊的形式，深入探討了干細胞與健康衰老、線粒體紊亂與衰老、腸道菌群與衰老等多個衰老生物學的前沿問題。

　　2.科學家已經篩選出一些潛在的“不老藥”，并已取得研究進展

　　近年來，科學界在開發可能延緩衰老的新技術手段方面有了重要的進展，包括發現潛在可以延長生物體壽命的小分子化合物和藥物，比如二甲雙胍（Metformin）、雷帕霉素（Rapamycin）、白藜蘆醇（Resveratrol）、亞精胺（Spermidine）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）等。此外，衰老領域的重大進展還包括：飲食限制延長壽命、異體共生/年輕血液讓衰老組織恢復年輕態、清除衰老細胞延長機體壽命，以及“細胞重編程”技術幫助重返青春等方面。

　　這里，我們簡單介紹幾個目前已取得一些進展的研究。

　　二甲雙胍本是一種安全、有效且廉價的治療糖尿病的一線藥物。近年來，越來越多的研究證實二甲雙胍除了具有降血糖、降脂的功能外,還廣泛參與到衰老的生物學過程中。2015年12月，美國科學家尼爾·巴茲萊（Nir Barzilai）向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交申請，希望開展二甲雙胍延緩衰老的臨床試驗并獲得了FDA的考慮。這項研究計劃將招募3000名70歲及以上受試者，受試時間約為5年至7年。該研究將在衰老轉化醫學領域邁出重要一步。

　　雷帕霉素在延緩衰老方面的重要作用也被相繼發現。白藜蘆醇是一種在紅酒中發現的天然的多酚類抗氧化劑，可以通過清除生物體內的氧自由基并作為SIRT1的激動劑以延緩衰老的進程。這些小分子化合物已經成為衰老生物學領域研究的“明星分子”。

　　科學家們也在分子層面取得了“抗”衰老研究的進展。2006年，日本京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）首次報道了在成纖維細胞中引入Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc這4種轉錄因子可獲得類似于胚胎干細胞（Embryonic stem cell，ESC）的一種多能性干細胞，即誘導性多能性干細胞（induced pluripotent stem cell，iPSCs）。山中伸彌也因此被授予2012年的諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰其在細胞重編程領域的杰出貢獻。十年之后，這項研究仍在進行。2016年12月，美國索爾克研究所的科研人員在國際著名生物學雜志《細胞》（Cell）上發表研究成果，他們發現，通過對早老癥小鼠進行Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四種因子的間歇性誘導表達，可以逆轉早老癥小鼠的衰老表征，使它們的壽命延長30%，且不增加癌癥發生的風險。同時，四種因子的間歇性誘導也延緩了正常老年小鼠的衰老進程，不僅改善了老年小鼠的代謝紊亂情況，還促進了其肌肉損傷的恢復能力。該研究首次在表觀遺傳水平（不改變遺傳物質的情況下）實現了生物體衰老的逆轉，為科學認識衰老、延緩衰老提供了潛在的思路。

　　衰老生物學理論認為，機體的衰老伴隨著細胞的衰老。同樣，細胞衰老也是機體衰老的重要誘因——停止分裂的“老”細胞被懷疑是釋放衰老信號的罪魁禍首，如果設法用藥物清除這些細胞，可能使組織恢復活力、甚至延緩機體的衰老。

　　美國明尼蘇達州梅奧診所分子生物學家們一直在這方面進行大膽嘗試。2011年，戴倫·貝克（Darren J.Baker）等在《自然》（Nature）雜志上發表的研究表明，在早老癥小鼠中清除p16Ink4a陽性的衰老細胞可以延緩衰老相關疾病的發生發展。2016年2月，該研究組在《自然》雜志上再次報道，在自然衰老小鼠中清除衰老細胞同樣可以延長其平均壽命，同時降低腫瘤發生的風險，且沒有明顯的副作用。同年10月，該研究組在《科學》雜志上發表的研究結果證明，選擇性地清除衰老細胞可以顯著地改善動脈粥樣硬化相關的血管病變，為治療動脈粥樣硬化帶來了新希望。2016年，這兩大雜志均將“年度十大科學突破”的殊榮頒給了“清除衰老細胞”這一重要研究。上述研究成果不僅為衰老生物學研究領域開辟新的思路，同時也為延緩衰老藥物的研發提供了潛在的靶點和全新的方向。

　　3.飛速發展的衰老生物產業

　　衰老研究重大突破的影響力已經輻射到了醫藥和產業界。谷歌（Google）斥資數十億美元投資一家新公司Calico（California Life Company），該公司將借助于谷歌的大容量云服務和數據中心，開展衰老及衰老相關疾病的研究工作，從數據中挖掘出研究所需的有用信息，并試圖通過的模式生物的研究對抗人類衰老。

　　以衰老基因組學為研究對象的美國人類長壽（Human Longevity）公司，宣布已經完成超過2.2億美元的融資。美國生物公司UNITY Biotechnology和國內亞盛醫藥宣布在全球范圍內合作開發基于清除衰老細胞的新型抗衰老治療藥物“Senolytic Therapies”。

　　在衰老生物學產業的發展中，中國也并未落后。中國近期啟動的若干衰老重大研究項目群也著重關注在全基因組范圍發現促進或抑制衰老的關鍵因素， 繪制器官和組織特異的衰老調節網絡圖譜。其目標是揭示人類器官和組織衰老的細胞分子機理，尋找新型干預靶標，篩選并評價抗衰防病藥物，實現健康老齡化。而越來越多的生物技術公司也正在參與進來。

　　但我們同時要提醒廣大讀者，目前衰老生物學相關的許多研究還處于實驗室研究階段，市面上不少打著“抗衰老”旗號的保健產品并沒有經過科學驗證，希望大家不要上當受騙。