西雅圖遺傳學酪氨酸激酶抑制劑tucatinib在歐盟申請上市

　　西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理并已開始正式審查靶向抗癌藥tucatinib的營銷授權申請（MAA）。該MAA尋求歐盟批準tucatinib聯合曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），用于既往已接受過至少2種抗HER2治療方案的局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者，包括伴有腦轉移的患者。

　　tucatinib是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性。在美國，西雅圖遺傳學公司于2019年12月完成了tucatinib新藥申請（NDA）的提交，目前該NDA正在通過FDA的“Project Orbis”計劃進行審查。“Project Orbis”計劃由FDA腫瘤卓越中心于2019年9月推出，旨在為FDA及其國際合作的監管機構提供了一個針對腫瘤產品的共同提交和審批協作框架。Orbis 計劃的首批協作藥監機構包括美國FDA、澳大利亞TGA、加拿大衛生部，未來將會有更多機構加入。不同國家藥監機構的國際協作可以讓全球腫瘤患者更早獲得創新產品的救治，不管這個產品是否已經獲得FDA的批準。

　　之前，FDA已授予tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案的突破性藥物資格（BTD），用于接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治療的局部晚期、不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，包括伴有腦轉移患者。

　　在美國和歐盟，tucatinib NDA和MAA的提交，均基于關鍵性HER2CLIMB臨床試驗的數據。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性藥物對照試驗，在局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者中開展，將tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案進行了對比。該試驗入組的患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療，47%的患者在入組研究時存在腦轉移。

　　結果顯示，該試驗達到了無進展生存期（PFS）主要終點：與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現出更優的療效、將疾病進展或死亡風險顯著降低了46%（HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p＜0.00001）。在中期分析時，該試驗也達到了2個關鍵次要終點。與曲妥珠單抗+卡培他濱治療組相比，tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱治療組的總生存率有所提高、死亡風險降低34%（HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048）。對于基線時有腦轉移的患者，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案也顯示出優越的PFS數據、將疾病進展或死亡風險顯著降低了52%（HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p＜0.00001）。

　　該試驗中，tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥的安全性良好。tucatinib治療組最常見的不良反應包括腹瀉、掌跖感覺喪失性紅（PPE）、惡心、疲勞和嘔吐。與對照組相比，tucatinib治療組的3級或以上不良事件包括腹瀉（12.9% vs 8.6%）、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高（4.5% vs 0.5%）、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（5.4% vs 0.5%）和膽紅素升高（0.7% vs 2.5%）。不需要預防性止瀉藥。導致停藥的不良事件在tucatinib組和對照組均不常見（分別為5.7%和3.0%）。

　　西雅圖遺傳學公司首席醫療官Roger Dansey醫學博士表示：“今天，我們實現了一個重要的里程碑。我們的目標是，為全球的局部晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者、包括有腦轉移和無腦轉移患者提供tucatinib治療。我們期待著在審查過程中與EMA密切合作，如果獲得批準，tucatinib將為這一疾病環境下的患者提供一個有臨床意義的治療進步。”

tucatinib分子結構式（圖片來源：medchemexpress.cn）

　　HER2是一種生長因子受體，在多種癌癥中過度表達，包括乳腺癌、結直腸癌和胃癌。HER2介導細胞生長、分化和存活。

　　tucatinib是一種研究性、口服生物有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性，對EGFR無明顯抑制作用。EGFR的抑制與顯著的毒性有關，包括皮疹和腹瀉。tucatinib作為單一藥物、聯合化療和其他HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）已顯示出治療活性。對tucatinib聯合用藥開展的臨床研究顯示了系統性和針對腦轉移的活性。此前，tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。

　　除了HER2CLIMB試驗之外，西雅圖遺傳學公司正在開展另一項III期臨床試驗HER2CLIMB-02，評估tucatinib與T-DM1聯合用藥方案和T-DM1單藥方案治療局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌。此外，該公司還正在開展一項II期臨床試驗MOUNTAINEER，評估tucatinib聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性、RAS野生型、轉移性或不可切除性結直腸癌。