酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼作為CART細胞的藥物開關

　　嵌合抗原受體（CAR）-T細胞免疫療法是一種有效治療癌癥的細胞療法。不幸的是，這種免疫療法有它的風險，而且CAR-T細胞的過度活化有時會引起嚴重甚至致命的毒副作用。CAR-T細胞是“活的藥物”，需要采取技術允許醫生（和患者）保持對注入到患者體內的這些T細胞的控制。目前有一些抑制過度活化的CAR-T細胞的方法，它們能夠殺死CAR-T細胞，因而消除它們的毒副作用和抗腫瘤作用，但是它們都是一次性使用的。

　　在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學醫院和美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員證實酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼（dasatinib）干擾淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK），抑制CD3ζ和T細胞受體相關蛋白激酶70 kDa（ZAP70）ζ鏈的磷酸化，從而清除含有CD28_CD3ζ或4-1BB_CD3ζ活化模塊的CAR構造體中的信號轉導。因此，達沙替尼在CD8+和CD4+ CAR-T細胞中誘導一種功能關閉狀態，而且這是立即起效的，能夠持續數天而不影響T細胞的活力。相關研究結果發表在2019年7月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau5907

　　這些研究人員發現不論是在體外還是在體內，用達沙替尼進行處理可阻止CAR-T細胞的細胞溶解活性、細胞因子產生和增殖。達沙替尼的劑量經滴定后能夠部分或完全抑制CAR-T細胞的功能。在停用達沙替尼后，它的抑制作用快速地和完全地受到逆轉，而且CAR-T細胞重新發揮它們的抗腫瘤功能。達沙替尼的有利藥效學特性可用于實時控制CAR-T細胞在“功能開啟-關閉-開啟（function-on-off-on）”序列中的活性。

　　在細胞因子釋放綜合征（CRS）的小鼠模型中，這些研究人員證實在CAR-T細胞輸注后較早地進行較短的達沙替尼處理可保護一部分小鼠免受致命性的細胞因子釋放綜合征。這些數據表明可引入達沙替尼作為CAR-T細胞的一種廣泛適用的藥物開啟/關閉開關。