解析：FDA監管下的伴隨診斷

　　近年來，伴隨診斷作為治療的一個組成部分已經引起癌癥研究者和制藥、生物公司的廣泛關注。伴隨診斷的重要性在癌癥領域尤其凸顯，好的生物標志物可以幫助制藥公司快速鎖定目標以及高效地設計臨床實驗。摒棄“非選擇性治療”轉向“個體化治療”，伴隨診斷至關重要。伴隨診斷檢測也被稱為體外診斷設備（IVD）。合理的設計和診斷檢測的充分驗證是使治療獲得最佳風險獲益比的關鍵因素。

　　1.伴隨診斷檢測產品（IVDs）的分類

　　體外診斷歸類為醫療器械。FDA進一步定義IVDs為作為醫療器械的子集，包含“旨在用于疾病或其他狀況診斷的試劑、儀器和系統，包括健康狀況的確定，目的是為了治愈、緩解、處理、預防疾病或其后遺癥”。目前，大部分伴隨診斷屬于醫療器械IVD范疇。為保證產品上市時的安全性和有效性，FDA監管時將醫療器械分為三類，分類以風險為依據，I類器械風險最低，III類風險最高。

　　對于IVDs，主要風險來源于不正確結果導致的后果，無論是假陽性還是假陰性結果都會給患者帶來巨大傷害。如果IVDs的性能差或者不穩定，檢測質量差、選擇了不好的感興趣標志物，以及在具體治療使用時缺乏充分驗證，均導致依賴診斷結果的藥物治療效果不可預測。不正確的診斷結果、不合適的藥物可能會給患者帶來害處或不能獲益，因為這個藥物可能導致原本可以避免的副作用或者是無治療效果，或者兩者兼具，因此IVDs被歸入III類。

　　2.生物標志物與IVD

　　過去普遍存在一種誤解，認為生物標志物和IVD相同。生物標志物定義為可測量的、能反應正常生物學過程、致病過程或對治療干預的藥理學反應的一種分析物質（或一組分析物質或特征）。生物標志物的有效性應通過具有完善性能特征的分析測試系統準確重復檢測而確定。FDA一般通過審查診斷生物標志物設備（測試）的分析方法和臨床效能來確定IVD的安全性和有效性。與生物標志物僅僅與生理過程相關不同，IVD有具體的使用用途、性能特征以及與使用目的相關的安全性和有效性，另外還有其他適用于醫療設備但不適用于生物標志物的管理要求。

　　一些生物標志物能預測患者是否能從藥物獲益，例如，表達特定生物標志物的患者能從藥物獲益，不表達的患者則不能獲益，這就是預測生物標志物。IVD的用途就是檢測這些生物標志物，通過比較標志物陽性和陰性群體患者的藥物效果來支持標志物與藥效預測的最大相關性。

　　如果標志物的表達僅僅與疾病的進展相關，而與疾病怎樣治療無關，這就是預后生物標志物。IVD比較具有相同標志物的一群患者將來的狀態，預后相似則標志物與預后相關。IVD結果比較的預后通常只與基礎狀態相關，而與藥物效果無關，也與不同的治療方法無關。

　　3.IVD開發考慮的問題

　　通過關鍵路徑舉措、幾個指導原則及利益相關者會議，FDA和生產商共同協作已經將一些合格的生物標志物帶入臨床使用。在開發過程中需要考慮的重要因素包括擬定的用途、分析前因素、分析驗證、臨床驗證。

　　設備的擬定用途是FDA評價一個申請的關鍵。制造商需提供充分的科學證據給FDA，以提供合理的保證在擬定的用途下和使用條件下設備是安全和有效的。分析前因素對測試結果的影響是保障新測試性能特征的一個重要組分，一般需要在檢測驗證前確定樣本收集和處理的最佳材料和方法。開發診斷檢測方法的另一個關鍵步驟是分析性能參數的驗證，對于有定量分數的測試，在眾多分析物的水平評估精密度與在整個設備的測量范圍估計性能相關。伴隨診斷的臨床驗證研究的設計需要仔細考慮。來源于藥物臨床試驗的治療-測試相互作用的數據對伴隨診斷設備是至關重要的。理想情況下，在關鍵的臨床試驗檢測前樣本就應該已經獲得經過充分驗證的分析設備。一般來說，包括陽性標志物和陰性標志物患者的試驗被認為是很有價值的，因為它能測定設備的敏感性和特異性，以及陽性和陰性的預測至。預測性標志物的有效性通常需要通過標志物的陽性和陰性患者間的治療效果的差異來證實。

　　4.IVD在FDA監管方面的挑戰

　　FDA正在開發有效的醫療器械監管機制用于個體化醫療。FDA對個體化醫療產品的主要監管活動包括三個醫療產品評審中心：CDRH、CDER、和CBER。每個中心均設有具體的法規其中大部分已經實施了多年，因此，藥品、生物制品、醫療器械的現有法規并不能直接解決當前個體化醫療的局勢。這一點不足為奇，因為在個體化醫療中，需要各種醫療產品相互依賴以實現其安全性和有效性。

　　伴隨診斷對某些治療產品的安全和有效使用時關鍵的，在目標人群使用藥物的性能依賴于測試性能。某些治療試驗的設計問題，不同測試方法之間橋接的相關細節，以及伴隨診斷的表現與治療效果之間的關系，這些都可能會存在巨大差別，值得發起者們的密切關注。迄今為止，FDA關于伴隨診斷治療的經驗是一個陡峭模式的學習曲線，但是，關于這種模式的可行性，以及將會產生個體化醫療的新一代的安全性和有效性，我們是高度樂觀的。