諾華與Mirati達成戰略合作開發KRASG12C抑制劑

　　Mirati Therapeutics是一家臨床階段的靶向腫瘤學公司。近日，該公司宣布已與諾華達成一項臨床合作，評估MRTX849與TNO155組合療法治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者。這2種藥物中，MRTX849是Mirati公司的一款KRAS G12C抑制劑，TNO155則是諾華公司的一款SHP2抑制劑。根據非獨家合作條款，Mirati將贊助該試驗，諾華和Mirati將共同監督和分擔聯合治療的臨床開發活動費用。諾華將免費提供TNO155。SHP2是通過RAS/MAP激酶途徑傳遞細胞信號的一個重要介質，在各種類型的癌癥中經常過度活躍。臨床前數據顯示，基于互補的作用機制，將一種KRAS G12C抑制劑與一種SHP2抑制劑進行聯合用藥具有提高的抗腫瘤活性。

　　Mirati Therapeutics公司首席科學官兼執行副總裁Dr. James Christensen表示：“在我們的非臨床研究中，與單用一種藥物相比，將MRTX849與一種SHP2抑制劑聯合用藥對KRAS信號傳導有明顯的影響，并導致對某些腫瘤的抗腫瘤活性顯著增加。我們相信這種合作將加強和擴大我們的KRAS項目，潛在地提高MRTX849的療效，并為傳統上對其他療法表現出耐藥的KRAS G12C突變患者帶來另一種治療選擇。”

　　MRTX849是一種研究性口服小分子，可強效和選擇性地抑制含有替代突變（G12C）的KRAS，該突變存在于約14%的肺腺癌、5%的結直腸癌、1-3%的其他實體瘤中，目前為止還沒有針對這種突變的藥物獲批。以KRAS G12C突變為特征的腫瘤通常與預后不良和對治療的抵抗有關，而這些突變的患者很少有治療選擇。目前，MRTX849正在一項I/II期試驗中進行評估，該試驗治療的患者經分子鑒定為KRAS G12C陽性晚期實體瘤。

　　KRAS領域：安進AMG510摘取“圣杯”

　　今年6月，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，安進公布了KRAS抑制劑AMG510的首批人體臨床數據。在I期研究中，AMG510單藥治療的10例NSCLC患者中，5例獲得部分緩解，另有4例病情穩定，總緩解率達50%，疾病控制率達90%。AMG 510單藥治療的18例CRC患者中，13例病情穩定，疾病控制率達72%。研究中，在試驗劑量下沒有劑量限制性毒性。

　　特別值得一提的是，AMG 510是經過30年的RAS研究后第一個進入臨床階段的KRAS G12C抑制劑，之前已被FDA授予治療KRAS G12C陽性NSCLC和CRC的孤兒藥資格。

　　AMG510也是業內最受關注的早期資產之一，有可能使安進實現攻克KRAS的機會。KRAS是被發現的首批癌基因中的一種，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學藥物研發領域最明確的靶標之一。然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，這是由于該蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，無明顯的結合位點，很難合成一種能靶向結合并抑制期活性的化合物。目前，KRAS已成為腫瘤藥研發領域“不可成藥”靶標的代名詞。

　　AMG510是成功靶向KRAS并進入人體臨床開發的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。AMG510通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結合狀態來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。