謝黎煒／印遇龍團隊系統總結鐵元素作用機理

　　近期，廣東省科學院微生物研究所、華南應用微生物國家重點實驗室、腸道微生態與健康團隊謝黎煒研究員，聯合中國科學院亞熱帶農業生態研究所的印遇龍院士和萬丹博士，在 SCIENCE CHINA-Life Sciences 期刊發表了題為：Gut microbiota bridges the iron homeostasis and host health 的綜述文章。該綜述系統性地總結了鐵元素在腸道菌群穩態以及宿主健康中的作用機理。

　　腸腔內的腸道菌群通過分解腸道內容物產生多種次級代謝產物。其中，一些較為突出的有益產物包括發酵纖維素產生的短鏈脂肪酸族（SCFAs）、多種支鏈氨基酸（BCAA）以及次級膽汁酸等。這些代謝物能夠通過腸道上皮和腸道免疫系統在菌群影響下分泌的免疫因子，進入循環系統并到達宿主各個組織和器官，發揮相應作用。然而，腸道菌群中同時存在一些對宿主有害或機會型致病菌的菌種。這些菌種的代謝物或存在本身對宿主健康不利，例如LPS、細菌毒素等產物能夠直接導致宿主疾病。在腸道菌群中，各個菌群組分之間又存在競爭關系。在有害菌群占優勢的情況下，有益菌群代謝物的減少也會導致宿主的各個器官或系統受到不利影響。

　　“腸-軸”相關的疾病包括代謝性綜合征、消化系統、神經系統和免疫系統疾病等。這些疾病通常與腸道菌群紊亂后特定代謝產物的增減密切相關，例如SCFAs。這些代謝產物是腸道菌群與宿主器官和系統互作的重要媒介，同時也是腸道免疫細胞的重要營養物質。這些代謝產物的變化能夠通過直接或間接的途徑對宿主各個系統健康造成影響，持續的積累會導致器官發生病變。

　　作為腸道菌群穩態調控和宿主健康之間的重要聯系節點，鐵穩態的重要性毋庸置疑。宿主鐵穩態失衡會導致多種疾病，腸道及腔內容物所構成的腸道鐵環境對腸道菌群的組成和動態平衡也具有重要影響。

　　食物是哺乳動物主要的鐵源。在經過腸道上皮細胞上的Dcytb還原和DMT1吸收后，鐵元素通過FPN1進入循環系統，并以與轉鐵蛋白（Transferrin，Trf）結合的形式轉運。這些鐵元素大部分被紅細胞以血紅蛋白的形式儲存和攜帶，其余部分被細胞用于構建線粒體電子傳遞鏈或以鐵蛋白的形式儲存在細胞中。鐵在細胞中的氧化還原反應是其發揮功能的關鍵，但鐵穩態被破壞后，會引起組織器官功能受損。鐵缺乏通常會導致缺鐵性貧血、循環系統障礙以及腸道相關疾病。而鐵過量則會導致細胞脂質過氧化，破壞膜性細胞器，從而引發器官功能損傷。鐵穩態失衡與多種鐵代謝相關疾病有關，如帕金森綜合征、結腸癌、肌萎縮等。此外，鐵穩態失衡也與代謝性疾病如非酒精性脂肪肝、肥胖和二型糖尿病密切相關（圖2）。

　　圖2：系統鐵穩態和疾病發生于發展

　　除了鐵元素本身的氧化性質，腸道菌群對宿主腸道鐵環境的反應也在鐵穩態和疾病的關聯中起著重要作用。微生物為了滿足自身鐵的需求，通常通過向外分泌鐵載體來富集周圍環境中的鐵元素。而腸道菌群則在適應腸道環境的過程中，進化出了與宿主鐵源直接和/或間接接觸來獲取鐵的能力。

　　因此，宿主的機體鐵穩態和腸道菌群之間存在著以爭奪鐵資源為核心的互相牽制關系。在宿主鐵缺乏狀態下，腸道菌群中的產丁酸菌種組成減少，丁酸合成降低會導致心臟衰竭概率和焦慮程度上升。而在鐵過載的宿主環境中，腸道菌群中的有害菌群組分占據優勢，有益代謝物產量下降，有害代謝物產生量上升，并通過特定的信號通路影響下游功能。而腸道菌群也通過腸道上皮鐵吸收調控基因HIF2α影響宿主的鐵穩態。這種調控機制使腸道菌群能夠實現對宿主鐵穩態的反向影響（圖4）。

　　圖3：鐵穩態信號通路調節疾病發生和發展

　　綜上所述，腸道菌群、鐵穩態和宿主健康三個因素之間的相互影響和制約非常復雜，仍需要深入研究和理解。然而，這種平衡對于維持宿主的健康至關重要。因此，在預防和治療與鐵穩態或腸道菌群紊亂直接相關的疾病的同時，應該加強對這種間接關聯因素的關注。例如，通過飲食調節、益生菌攝入等方式維護和改善腸道菌群微環境，合理控制鐵元素攝入量，可以在一定程度上預防與鐵穩態失衡相關的疾病。同時，對于已經患有相關疾病的患者，也應該綜合考慮鐵穩態和腸道菌群等因素，開展個性化的治療方案，以期取得更好的治療效果。