超十萬腫瘤患者數據證明：TMB預測免疫治療療效靠譜

　　隨著免疫檢查點抑制劑在我國的獲批上市，免疫治療大大改變了傳統的腫瘤治療策略。但是目前差不多只有20%-40%的腫瘤患者可以從免疫治療中獲益。要想篩選出最佳獲益人群，就要做到知己知彼，通過標志物了解腫瘤和自身免疫系統的狀態。近日，一項評估了45項臨床研究、103078例腫瘤患者數據的研究為TMB與免疫治療之間的關系投下了一記重磅實錘！研究結果顯示，無論腫瘤類型和檢測方式如何，TMB均為預測免疫治療效果的可靠生物標志物。該項研究于近日發表于OncoImmunology。

　　研究詳情

　　該研究初步檢索Embase、PubMed和Cochrane library等數據庫2013年到2018年發表的共 650篇文章 ，經去重與篩選后，最終有 45項臨床研究 被認為是合格的（其中大多數來自北美，占有35項），納入分析。

　　這45項臨床研究，共納入 103，078 例 肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、多發性骨髓瘤等不同癌癥類型的患者。定義的TMB-L（TMB低表達）與TMB-H（TMB高表達）的閾值范圍從3.3到203。

　　TMB與OS（總生存期）

　　為了評估TMB和OS之間的關系，研究人員對TMB-H/TMB-L的患者數據進行了Mata分析。

　　結果顯示：

　　對于接受免疫治療的患者，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌癥患者OS顯著改善！在接受非免疫治療（手術/化療/靶向）的患者中，綜合分析結果表明，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌癥患者OS較差！（下圖A）；對于TMB-H的患者，免疫治療比化療有更好的療效，OS更優。

　　由于不同研究之間存在顯著的異質性，研究者進行了進一步的亞組分析，以減少不同研究之間差異對匯總OS結果的影響，主要是從不同癌癥類型和TMB檢測方法兩個方面進行更進一步的分析。研究顯示：研究涉及的黑色素瘤、肺癌以及其他癌癥類型中，無論是何癌種，高TMB患者的總生存率均顯著延長，表明無論什么癌癥類型，TMB-H都是免疫治療的有效生物標志物。（下圖A）。

　　為進一步減少不同研究之間差異對匯總OS結果的影響，亞組分析還對全外顯子組測序（WES）和NGS大panel兩種檢測方法進行了對比，結果顯示兩種方法檢測的高TMB患者均可從免疫治療中獲益，但相較于WES檢測的高TMB，NGS大panel檢測的高TMB患者OS改善更顯著。

　　TMB與PFS（無進展生存期）的關系

　　TMB和PFS之間的關系，與TMB和OS之間關系類似，在接受免疫治療的患者中，TMB高的患者PFS顯著更好，且對于高TMB的患者，免疫治療比化療的PFS更優（下圖A）；同樣，TMB對免疫治療PFS的預測也不受癌種和檢測方式的影響（下圖B）；而對于接受非免疫治療的亞組分析，在肺癌、肝癌和黑色素瘤患者中，高TMB則PFS較差，而卵巢癌、結直腸癌患者不相關，證明在接受非免疫治療的患者中，TMB對PFS預測作用也應根據腫瘤類型確定。

　　TMB與ORR（客觀緩解率）的關系

　　在接受免疫治療的患者中，與TMB-L患者相比，TMB-H的癌癥患者ORR更好！

　　由以上研究可知，在接受免疫治療的癌癥患者中，TMB是預測患者接受免疫治療 OS，PFS及ORR 的可靠生物標志物，其作用與腫瘤類型和TMB檢測方法無關。在非接受免疫治療的癌癥患者中，TMB的預后作用各不相同（OS/PFS），這主要取決于腫瘤的類型，同時也需要進一步的隨機對照試驗來驗證。

　　其他免疫檢查點抑制劑標志物

　　1. dMMR（DNA錯配修復缺陷）和MSI （微衛星不穩定）

　　具有dMMR或者高度微衛星高不穩定(MSI-H)的患者更能夠從免疫治療中獲益。FDA已經批準帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR實體瘤患者。這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物進行治療選擇。

　　2. PD-L1

　　盡管PD-L1作為免疫治療標志物獲得了FDA的批準，但是以PD-L1免疫組化作為生物標志物存在一些缺陷：采用細針穿刺活檢等獲得的小活檢樣本可能漏檢某些腫瘤；患者個體的PD-L1表達水平可隨時間的推移或解剖部位的不同而發生改變；既往治療可能改變PD-L1的表達；某些抗體檢測PD-L1表位可能不穩定；用于檢測PD-L1的抗體具有不同的親和力和特異性；PD-L1可表達于腫瘤微環境內的多種細胞類型。

　　3. TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）

　　因為PD-1/PD-L1抑制劑發揮作用，也需要腫瘤附近淋巴細胞的參與，所以TIL的豐度也可以作為預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的標志物，這通常是使用免疫組化評估腫瘤組織CD8+T細胞的浸潤情況來實現的。而CD39，作為一種共刺激因子信號，也得到了關注。TIL細胞中CD39+的比例越高，通常也預示著治療得到響應的可能性越大，所以CD39+也是一個非常具有潛力的標志物。

　　4. HLA多樣性

　　2017年的一篇Science報道了HLA多樣性缺失會導致免疫治療效果不佳。這項新的研究探究了1535名接受免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者，并發現具有更大的HLA基因多樣性的患者對免疫治療能夠更好地作出反應。

　　免疫治療是一個非常復雜的體系，它所對應的標志物也是五花八門，層出不窮的。在以上盤點的最主要的標志物類型之外，任何與腫瘤免疫反應體系相關的因子都可能成為標志物，這包括但不限于腫瘤的免疫微環境相關，腫瘤的免疫原性相關，以及一些重要的腫瘤免疫信號通路相關。

　　總體來說，TMB與免疫治療反應的關系使腫瘤精準治療之路逐漸清晰，雖然并不完美挑戰仍存，但可以確認的是，TMB是一個重要且獨立的生物標志物，對擬接受免疫治療的患者應積極考慮進行檢測。