這種DNA修復基因變壞并暴露了癌癥弱點

腫瘤抑制基因通常被視為身體的內置防御系統對抗癌癥。它們產生有助于維持和修復DNA的蛋白質，減少有害突變積累的機會。

但新的研究表明，擁有過多的一個DNA修復蛋白也可能是一個問題。

EXO1過度表達

賓州州立大學醫學院的研究人員發現，EXO1基因的活動過度可能損害DNA而不是保護它。不是修復遺傳物質，過多的EXO1可能分解DNA并破壞基因組，這是癌癥的一個關鍵特征。

發表在《自然·通訊》上的發現表明，EXO1在20%至30%的乳腺癌和卵巢癌中過度表達，也在黑色素瘤、睪丸癌、宮頸癌和肝膽癌中過度表達。

團隊還發現，具有異常高水平EXO1的癌細胞的行為很像攜帶BRCA突變的細胞，BRCA突變以增加遺傳性乳腺癌和卵巢癌的風險而聞名。

EXO1作為生物標志物

研究人員發現，EXO1升高的腫瘤對治療的反應方式與使用BRCA突變癌癥非常相似。

分子和精準醫學教授、研究資深作者George-Lucian Moldovan說："EXO1不預測癌癥風險，但它可能作為一個生物標志物，幫助預測哪些患者更可能對某些化療治療有反應，導致更個性化的治療。"

為了研究EXO1的作用，研究人員分析了來自癌癥基因組圖譜的腫瘤數據，這是國家癌癥研究所的癌癥基因組學項目。

他們發現多種癌癥類型中EXO1過度生產的證據，包括乳腺、皮膚、肝臟和子宮頸的腫瘤，與早期研究一致。EXO1水平升高尤其與基底樣乳腺癌相關，這是一種侵襲性疾病形式。

類似BRCA的效應

在正常情況下，EXO1像一對分子剪刀一樣工作，幫助修剪和修復受損的DNA。然而，當EXO1過多時，那些剪刀開始切割應該保持完整的DNA結構。

研究人員發現，過多的EXO1通過兩個主要機制破壞新形成的DNA，擴大單鏈DNA間隙并降解反向復制叉。這兩個過程都侵蝕DNA并導致遺傳材料的局部丟失。

研究主要作者Alexandra Nusawardhana說："無論哪種途徑，EXO1過度表達導致DNA中毒性損傷的 generating 和積累，例如雙鏈斷裂，我們最終認為這使腫瘤對化療更敏感并增加細胞死亡。"

治療意義

由于EXO1過度表達的腫瘤的行為非常像BRCA突變腫瘤，研究人員調查它們是否也會對治療有類似反應。

他們測試了olaparib，這是一種通常用于對抗BRCA突變癌癥的藥物，靶向細胞DNA修復途徑。EXO1升高的腫瘤對這種治療高度敏感，并以類似于BRCA突變癌癥的方式反應。