遺傳性痙攣性截癱的研究進展

　　遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia，HSP），又稱Strumpell-Lorrain病，是一組具有明顯臨床及遺傳異質性的神經系統變性疾病。臨床上以下肢緩慢進行性肌無力和遲緩性痙攣性截癱為主要癥狀。其發病率約為1.8/10萬。目前，已發現HSP致病基因位點超過80個，58個致病基因被克隆。

　　1.HSP的分型

　　根據遺傳方式，HSP分為常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）、常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR）、X連鎖遺傳（X linked inheritance，XL）和線粒體遺傳（mitochondria，Mit），其中AD最常見，占70%～80%。在AD-HSP中，SPG4、SPG3A和SPG31型最常見，分別占40%、10%和6.5%。在AR-HSP中，SPG11、SPG15和SPG7型最常見，分別占20%、15%和1.5%～7%。在XL-HSP中，SPG1和SPG2型多見。線粒體遺傳只包括一個基因位點MT-ATP6。

　　根據發病年齡，HSP分為早發型（10歲前）和晚發型（20～40歲）。早發型病情進展緩慢，少數患者老年時喪失行走能力。晚發型病情進展迅速，60歲左右步行能力喪失。根據臨床表現，分為單純型與復雜型，其中，復雜型多見，常為AR，且發病年齡較早，單純型多為AD，發病年齡較晚。單純型以下肢緩慢進行性肌無力和遲緩性痙攣性截癱為主要臨床表現，合并脊髓損害者，可伴膀胱括約肌功能障礙和下肢感覺障礙。根據發病年齡，單純型又可分為I型和II型。I型：35歲前發病，病情進展緩慢；II型：35歲后發病，病情嚴重且進展快。復雜型的臨床表現除包括以上癥狀外，還伴神經或非神經系統損害癥狀。

　　根據臨床表現的特點，可構成不同的綜合征，如Troyer綜合征（伴遠端肌肉萎縮）、Kjellin綜合征（伴視網膜變性）、Allan-Herndon-Dudley綜合征（伴甲狀腺功能異常）和Silver綜合征（伴雙手肌肉萎縮）等。

　　2.HSP的病理改變

　　主要病理改變為軸索變性，合并或不合并脫髓鞘和神經元脫失等，病變主要累及脊髓內長的下行纖維束遠端末梢（皮質脊髓束和胸段脊髓受累最重），上行纖維束遠端末梢（薄束和頸段脊髓受累最重）。雙側脊髓小腦束也有不同程度病變，此外，脊髓前角細胞、巨錐體細胞、基底節、胼胝體、小腦、腦干、大腦皮質和視神經也可累及。Parodi等根據運動神經元受損情況，將HSP分為只累及上運動神經元和上下運動神經元均累及兩類。

　　3.HSP的發病機制

　　目前，HSP的發病機制尚不明確，且不同類型HSP的發病機制不同，同一類型可有多種發病機制。

　　3.1線粒體功能和內質網形態異常

　　PARAPLEGIN（SPG7）基因編碼的paraplegin蛋白與線粒體AAA蛋白激酶家族高度同源，參與呼吸鏈的形成、未組裝亞單位的降解及蛋白質的激活。其突變可致線粒體DNA復制或質量控制異常，導致線粒體呼吸率下降，氧化應激敏感性增加，導致SPG7。ATL1（SPG3A）編碼的atlastin蛋白介導內質網膜融合，為內質網形成所必需。在軸索中，內質網以管狀的滑面內質網形式存在，縱橫交錯成網絡，但其形成機制目前尚不明確。Yalcin等在果蠅模型中發現軸索細胞膜“發夾”狀結構的缺失導致軸索中內質網膨脹和缺失，內質網網絡不連續，致軸索變性。所以，內質網在維持軸索功能方面起重要作用，軸索細胞膜上的“發夾”狀結構可能為內質網網絡形成和連續所必需。

　　3.2軸索運輸及發育障礙和囊泡轉運異常

　　SPAST（SPG4）基因編碼的spastin蛋白包括M1與M87兩個亞型，其中只有M1蛋白存在于成人脊髓中，其可抑制快速軸漿運輸，與SPG4型HSP皮質脊髓束退行性變有關。Leo等進一步發現M1型蛋白通過影響酪蛋白激酶2的活性，而影響快速軸漿運輸。在SLC33A1（SPG42）基因敲除的小鼠模型中，Liu等發現基因SLC33A1缺失致BMP信號通路（bone morphogenetic protein signaling）上調，抑制軸索生長，加速神經退行性變，導致SPG42。在培養的PC-12細胞中，Li等發現ATL1（SPG3A）突變影響基質相互作用分子1“斑”狀結構的形成，從而破壞鈣庫操縱的鈣內流，并抑制基質相互作用分子1與Ca2+釋放激活Ca2+通道蛋白質1的相互作用，阻礙神經生長因子誘導的軸索生長。該研究提示鈣庫操縱的鈣內流在神經元再生中有重要的作用，SPG3A的發病機制可能與鈣庫操縱的鈣內流障礙有關。

　　此外，基因KIF5A（SPG10）、KIF1A（SPG30）和KIF1C（SPG58）均編碼參與囊泡轉運的驅動蛋白，其基因突變可致囊泡轉運障礙，導致HSP。Bettencourt等對一希臘SPG50家系進行基因分析發現基因AP4M1（SPG50）編碼的蛋白AP4M1功能障礙，可致囊泡轉運的谷氨酸受體循環障礙，影響大腦發育和神經傳遞，其可能與SPG50的發病有關。

　　3.3脂質和核苷酸代謝異常

　　氧化型膽固醇，尤其是27-羥基膽甾醇與神經退行性變有關。CYP7B1（SPG5）編碼的CYP7B1蛋白，在肝臟中，參與膽固醇代謝旁路途徑；在腦中，參與神經類固醇脫氫表雄酮的修飾與代謝，對神經有保護作用。CYP7B1缺乏可致具有神經毒性的氧化型膽固醇堆積，導致SPG5。Schols等對34個SPG5患者的血清和腦脊液進行檢測，發現27-羥基膽甾醇均升高，且其在血清中的濃度與疾病的嚴重程度和病程長短有關，氧化型膽固醇的濃度升高可影響大腦皮質神經元的代謝活性。

　　在KIAA1840（SPG11型）基因敲除的小鼠模型中，Branchu等發現spatacsin蛋白功能缺失使溶酶體的脂質清除能力下降，脂質堆積，致上下行運動神經元退行性變。此外，腺苷在中樞神經系統髓鞘形成中起關鍵作用，其可抑制少突膠質前體細胞的增殖，促進其分化為成熟的少突膠質細胞，并調節神經元、膠質細胞與軸索之間的聯系。Coppi等發現NT5C2（SPG45型）參與維持腦和脊髓中核苷酸、核苷和嘌呤的濃度，保護大腦白質的結構，具有促進腺苷釋放的作用。

　　3.4髓鞘形成障礙與自噬功能異常

　　PLP1（SPG2型）編碼的PLP1蛋白，是中樞神經系統中最為豐富的內源性髓鞘蛋白，具有促進髓鞘成熟和維持膜結構穩定的功能。Luders等在小鼠模型中證明，PLP1突變致少突膠質細胞功能障礙，為SPG2軸索退行性變的主要原因。此外，AP-4復合物由4種亞單位（β4、ε、μ4和σ4）組成，4種亞單位分別由不同基因編碼，可導致不同類型的HSP：β4（AP4B1，SPG47）、ε（AP4E1，SPG51）、μ4（AP4M1，SPG50）和σ4（AP4S1，SPG52）。AP-4可促進自噬相關蛋白ATG9A從反式高爾基體網絡到周圍細胞質的運輸，有利于自噬蛋白LC3B的脂化和自噬體的成熟，提示AP-4參與自噬功能的調節，其缺乏導致自噬功能改變，HSP疾病的發生。同時，Vantaggiato等發現在ZFYVE26（SPG15型）突變患者的淋巴母細胞和成纖維細胞中，自噬體成熟障礙及未成熟自噬體增加，推斷其可能與SPG15的發病有關。除了以上描述的發病機制外，其它HSP相關發病機制。

　　4.HSP的診斷及鑒別診斷

　　HSP的診斷主要根據發病年齡、首發癥狀、病情進展及有無陽性家族史，并排除其他疾病。其確診的關鍵是鑒別診斷。此外，影像學檢查有利于疾病的診斷。90%的SPG11和60%的SPG15患者頭顱磁共振可見薄胼胝體。SPG7患者頭顱磁共振常伴小腦萎縮。SPG5、SPG7、SPG21和SPG35等患者頭顱磁共振可見腦白質損害。彌散張量成像技術能有效觀察腦及腦白質微觀結構的改變及評估疾病進展。SPG11和SPG4患者可見各向異性分數下降和平均彌散率增加。基因檢測為診斷的金標準。

　　AD-HSP患者，建議首先檢測SPG4、SPG3A和SPG31型的致病基因。AR-HSP患者，應首先篩查SPG11、SPG15和SPG7的致病基因。對于XL-HSP患者，建議先篩查SPG2和SPG22的致病基因。散發型，應首先檢測SPG4的致病基因，若發病年齡小于10歲，則應先檢測SPG3A的致病基因。對于家族史陽性者，遺傳咨詢有助于產前診斷，但是應該注意至少2種類型的HSP（SPG7和SPG32）既是AD又是AR。

　　5.HSP的治療

　　目前，HSP尚無有效治療方法，以緩解臨床癥狀，提高生活質量為主。除傳統的治療方法外（物理和康復治療），機器人輔助步態訓練可有效提高平衡與行走能力。水療對提高晚發型HSP患者的步速與步幅有一定療效。同時，有報道顯示臍帶間充質干細胞治療可有效改善患者的臨床癥狀，延緩病情的進展。Marelli等對12例SPG5患者進行二期臨床試驗，顯示阿托伐他汀可有效降低血清膽固醇與27-羥基膽甾醇的濃度，鵝去氧酸有利于膽汁酸的合成與代謝。所以，對于SPG5患者，建議聯合使用阿托伐他汀與鵝去氧膽酸，但是其對神經系統的療效作用有待評估。在SPAST（SPG4型）突變的線蟲、果蠅和斑馬魚模型中，亞甲基藍、胍那芐、吩嗪和N-乙酰半胱氨酸可抑制內質網應激所致的微管損害，有效改善動物的運動能力，為HSP的治療提供了新的思路與方向。

　　6.小結

　　HSP是具有高度臨床及遺傳異質性的神經系統變性疾病，其發病機制復雜且遺傳方式多樣。基因檢測有利于疾病的診斷。對家族史陽性的患者早期進行基因檢測和發病風險的評估，對已確診患者進行癥狀評估有利于疾病的治療。隨著現代分子遺傳學與基因組學的發展，相信其致病機制會越來越明確，將有利于疾病的治療。