郝小江課題組發現抗阿爾茨海默病先導化合物

　　阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），又稱早老性癡呆癥，是發生在老年期的一種常見的神經退行性疾病，在臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物。近年來，針對AD的新藥潛在靶點探索及開發作用于潛在新藥靶點的藥物是醫藥企業、科研院所探索的方向。

　　中國科學院昆明植物研究所植物化學生物學團隊郝小江課題組致力于植物源抗早老性癡呆活性物質的發現探索，例如，與中科院昆明動物研究所蔡景霞課題組合作研究的已進入二期臨床（IIa）的“芬克羅酮”，與中科院遺傳與發育生物學研究所楊崇林課題組合作發現的可促進溶酶體生成的重要的活性先導化合物巨大戟醇酯（Nature Cell Biology 2016；18(10):1065-77）等。阿爾茨海默病的發病機理非常復雜，其中，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度產生及清除不足被認為是誘發AD發病的關鍵因素之一。近日，郝小江課題組與中科院昆明動物研究所姚永剛課題組合作，在苦木科牛筋果中發現結構新穎的具有7/6/6/6/5環系的檸檬苦素類化合物，其結構最終通過X-ray單晶衍射實驗得到確認。采用蛋白免疫印跡技術、酶聯免疫吸附試驗及細胞轉錄組測序分析發現，該化合物可通過多靶點起作用。它可抑制β-分泌酶（BACE1）蛋白的合成，并可促進α-分泌酶亞基編碼基因如ADAM10、ADAM9和ADAM17的轉錄與翻譯，從而使得前體蛋白APP向非淀粉樣途徑轉化，抑制Aβ的生成；其抑制Aβ生成的活性與陽性對照吉非羅齊相當。這是首次發現檸檬苦素類化合物或可作為AD治療的先導化合物，該研究為新型AD藥物的研發探索提供了新思路。

　　相關研究成果以Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer's Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr為題，以封面文章發表在Organic Letters上，并已申請發明ZL保護。2017級昆明植物所與云南大學聯培碩士研究生唐小涵、昆明動物所副研究員羅榮燦為論文的共同第一作者，昆明動物所研究員姚永剛、昆明植物所研究員邸迎彤與郝小江為論文的共同通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項（B類）、中科院基礎前沿科學研究計劃“從0到1”原始創新項目，中科院“西部之光”，以及云南省基礎研究計劃等的資助。

研究發現抗阿爾茨海默病先導化合物