郭天南：藏在尿液中的新冠肺炎病情“密碼”

　　團隊從尿液中篩選出20個蛋白質標志物并建立模型，成功實現了對輕、重型新冠肺炎患者進行分類預測。該研究表明，從新冠肺炎患者尿液中獲取的蛋白分子可以靈敏地反映機體的病理狀態。

　　近日，西湖大學生命科學學院郭天南實驗室與合作團隊在《細胞》子刊《細胞報告》發表最新研究成果：聯合團隊從尿液中篩選出20個蛋白質標志物并建立模型，成功實現了對輕、重型新冠肺炎患者進行分類預測，同時有針對性地提出了新冠肺炎患者存在潛在腎損傷的證據。

　　該研究表明，從新冠肺炎患者尿液中獲取的蛋白分子可以靈敏地反映機體的病理狀態。

　　正常尿液中包含數千種微量蛋白，它們與機體免疫和代謝密切相關。相比血清、組織等，尿液的獲得無需專業采集手段，可以滿足日常對健康實時監測的需求。

　　尿液信息量巨大　算法模型提煉出預測值

　　鑒定新冠肺炎患者的輕、重型，對于開展治療尤為重要。

　　據了解，該聯合團隊通過對1494個血清蛋白、3854個尿液蛋白、903個血清代謝物和1033個尿液代謝物進行定量研究分析，發現尿液中的蛋白分子量分布與全人類蛋白組的蛋白分子量分布一致，即尿液樣本不會遺漏某一類蛋白而導致信息丟失。而且尿液蛋白對于輕、重型新冠肺炎的區分能力與血清蛋白基本一致。

　　“運用蛋白組學和代謝組學的分析手段，我們對新冠肺炎患者組以及健康對照組人員的尿液、血清樣本進行了系統研究對比。”郭天南介紹，從蛋白層面分析，輕、重型新冠肺炎患者組患者單位體積的尿液蛋白含量較健康組明顯升高，這個結果提示，尿液可能會更靈敏地反應機體疾病水平的變化。

　　醫學上傾向于通過具體數值來判斷健康狀態，比如測體溫、血壓等。尿液中信息量大，但不同種類蛋白的數值顯然不夠直觀。為此，聯合團隊建立了基于20個尿液蛋白的機器學習模型進行運算轉換。

　　“可將這一算法模型理解成一個函數，輸入‘X’‘Y’‘Z’等數值，能得出一個用于評判的預測值。”郭天南介紹，預測值有個數字區間，從低到高與輕、重型新冠肺炎患者情況相對應。在重型新冠肺炎患者的恢復過程中，該模型的預測值隨著時間的延長逐漸降低；而在輕型新冠肺炎患者的恢復中，預測值趨于平緩且無明顯變化。該項研究結果進一步證實了這20個尿液蛋白具備對新冠肺炎輕、重型進行分類預測的潛力。“團隊已研發出特制試劑盒，用于尿液樣本采集和高效送檢。”郭天南說。

　　蛋白失調損傷腎臟　免疫紊亂觸發系列問題

　　細胞因子是一類主要由免疫細胞合成、分泌的蛋白質。其中，細胞因子CXCL14參與調控體內許多生物學過程，如炎癥免疫反應，腫瘤相關的血管生成等。

　　不受控制的先天性炎癥反應引起的細胞因子風暴，是導致新冠肺炎患者高死亡率的主要原因。因此，聯合團隊著重關注了血清和尿液中細胞因子的變化，對124個血清細胞因子和197個尿液細胞因子進行了定量研究。

　　淋巴細胞減少癥在新冠肺炎患者中很常見，且與患者病情的嚴重程度密切相關。研究發現，在尿液中，細胞因子CXCL14的含量與新冠肺炎患者的淋巴細胞計數具有顯著的相關性，或可成為生物標記物，用于指示新冠肺炎病情的嚴重程度。

　　值得關注的是，該研究通過差異通路分析，得到了許多在差異表達通路中頻繁出現的蛋白。其中Rho GTP酶家族的CDC42、RAC1/RAC2和RHOA頻繁出現。

　　“此外，腎臟足細胞肌動蛋白的動態調節需要消耗大量三磷酸腺苷（ATP）。”郭天南介紹，代謝組學數據顯示，ATP代謝的產物——腺苷含量在重型新冠肺炎患者的尿液中明顯降低，這進一步表明患者體內可能存在足細胞運動障礙和潛在的腎臟損傷。

　　聯合團隊研究發現，像其他病毒感染一樣，新冠病毒會通過打破體內氧化和抗氧化系統之間的平衡而引發氧化應激反應。基于多項線索，該研究推測出患者體內新冠病毒引起的免疫紊亂觸發的炎癥反應、凝血反應以及細胞纖維化最終損傷了腎組織。

　　“臨床數據顯示，重型新冠肺炎患者的各型腎損傷指標雖然仍在正常范圍內，但是相對于健康對照組，已經發生了顯著的改變。”郭天南說，研究表明，新冠病毒可能造成患者腎臟損傷，需要密切關注新冠肺炎患者腎損傷的臨床指征，并在新冠肺炎康復后保持對其腎臟功能的跟蹤觀察。