高友鶴：美國管制新規下，尿液蛋白質組學面臨挑戰

　　前段時間，美國商務部工業與安全局（BIS）發布出口管制規定，對《出口管理條例》（EAR）進行修訂。新的出口管制規定，未經許可，任何公司和個人禁止向中國及其他國家出口高參數流式細胞儀和特定質譜設備。

　　相關管制設備能生成大量高質量生物數據，主要用于促進人工智能和生物設計工具開發。事實上，除對人工智能和生物設計工具領域外，限制相關設備出口的影響還有可能波及尿液蛋白質組學研究。這引起了北京師范大學生命科學學院教授、人類蛋白質組學組織尿蛋白質組行動計劃主席高友鶴的注意。

　　多年來，高友鶴一直專注于尿液蛋白質組學研究。作為一種生物樣本，尿液中的蛋白質變化比血液能更早反映疾病跡象，在癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等多種重大疾病早期診斷中展現出巨大潛力。他認為，相關禁令可能會影響該研究領域發展。

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　　早期診斷的“時間競賽”

　　在醫學診斷中，時間就是生命。

　　早期診斷能有效遏制疾病發展，為患者贏得治療時間。目前，主流的血液檢測技術雖能通過蛋白質分析發現異常，但其固有的生物學特性導致其存在“短板”。

　　人體血液中存在一種穩態機制。機體會通過一系列復雜的調節措施，使血液的各種成分、理化性質以及血液循環系統等保持在相對穩定的狀態。在穩態機制作用下，人體可能會維持一種“一切正常”的假象，掩蓋早期疾病信號。

　　因此，當常規檢測發現血液指標異常時，疾病發展往往已經錯過了最佳治療時機。

　　在此背景下，尋找一種可以對疾病作出更早期預警的生物樣本，已經成為相關醫學領域的重要課題。

　　早在20多年前，高友鶴就察覺到，除了血液之外，人體還有一種體液能夠匯集更早期、更微小、更大量的疾病相關變化——尿液。

　　相較于血液，尿液能更早捕捉到疾病的“蛛絲馬跡”。作為人體代謝產物的“集合站”，尿液中包含大量疾病相關蛋白，其變化可早于血液數月甚至數年出現。

　　經過多年努力，高友鶴和團隊已在肝纖維化、肺纖維化、腫瘤、老年癡呆癥等幾十種疾病模型及各種器官疾病類型的研究中取得突破。例如，在肝纖維化模型中，尿液標志物可比血液檢測提前6個月預警疾病。阿爾茨海默病的尿液蛋白異常甚至在認知功能衰退前2年已顯現。

　　通過找到各類疾病所對應的尿液標志物及其變化規律，他們證明了尿液標志物研究在人類早期疾病診斷中的有效性。

　　從“中國尿計劃”到“世界尿計劃”

　　“尿液研究不僅僅是一個科學問題，它直接關系人民的健康。”高友鶴強調。

　　通過尿液分析，研究者們可以更早發現疾病跡象，甚至在癥狀出現之前進行干預，這對于提高患者的生存率具有重要意義。

　　2001年，高友鶴從美國回到中國，開始在國內開展蛋白質組學研究。當時，血液蛋白質組學是國際上的熱門研究領域。他意識到血液中的變化無法滿足早期診斷的需求，他轉而開始關注尿液中的蛋白質組研究。

　　高友鶴面臨的首要任務是如何從尿液中發現并確認疾病信號。他把兩組動物放置于相同的環境中，其中一組作為疾病研究對象，從確定動物生病的時間開始，不加干預地關注疾病的發展，記錄尿液中標志物的變化，與另外一組健康動物的尿液標志物進行對比，最終發現：尿液的確能夠反映疾病早期的微小變化。

　　通過大量的動物實驗，他發現，幾乎所有疾病都能在尿液中找到早期跡象，尤其是糖尿病、腫瘤、心腦血管疾病、老年癡呆等重大疾病。

　　這意味著，尿液作為生物樣本，在醫學診斷領域有巨大潛力。

　　尿液的收集和分析是當前尿研究推進過程中的難點。“如果通過尿液研究人體的疾病，我們需要從個體健康狀態開始，直至疾病診斷和治療期間，持續進行收集和分析。”高友鶴說，每個研究對象的尿液樣本需要連續保留數年，并不斷進行對比研究，通過其變化來輔助醫療診斷。

　　為此，高友鶴團隊開發了一種新方法：通過真空干燥技術，將尿液中的蛋白質濃縮保存，大大簡化了樣本的存儲和分析難度。

　　但尿液的收集和分析還需要尿液樣本庫的支持。目前，全球的生物樣本庫以血液和腫瘤組織為主，尿液樣本庫較為稀少。如果要建立尿液樣本數據庫，跨機構、甚至跨國境的合作尤為必要。

　　此前，包括高友鶴在內的百余名學者聯合發起了“中國尿計劃”，希望吸引更多業內人士參與其中，推動尿研究領域的發展。“中國尿計劃”的開展也引起了國際科學界的關注。

　　作為“尿計劃”的最早倡議人之一，高友鶴與部分國際學者合作，呼吁“世界尿計劃”的啟動，并期望在全球范圍內推動建立尿液蛋白質組數據庫，開展相關研究，為早期疾病診斷提供更豐富的科學依據。

　　但不久前美國商務部的出口管制規定，可能對尿研究開展和尿計劃推進帶來不利影響。

　　“盡管無法直接斷言此項禁令是以阻礙蛋白質組學研究為明確目的，但被納入管控范圍的質譜儀有可能包括解析尿液蛋白質組研究的重要工具。”高友鶴說，“該禁令的推行將有可能對相關領域產生較大影響。”

　　“禁令”背后的長期挑戰

　　盡管新規的具體影響有待進一步觀察，但高友鶴認為，禁令的影響可能不止相關儀器的采購問題，“我們應該看到背后更深層次的挑戰”。

　　美國商務部工業與安全局認為，高參數流式細胞儀和液相色譜質譜儀可用于健康、氣候變化、能源、食品和農業領域的創新解決方案，還可能涉及與美國國家安全相關的研究和開發，包括生成大量高質量的生物數據，這些數據存在被濫用的風險。

　　“禁令影響是長期的。”高友鶴指出，比如，中國已經投入使用的質譜儀，它們的售后服務由誰來保障？我們使用相關儀器進行數據分析，其安全性又如何保障？在此背景下，要確保我們與國際先進水平的差距不會變大，必須發展國產設備和技術，推進相關研究的開展。“在國際競爭白熱化的情況下，任何情況都可能發生。”

　　目前，中低端國產質譜儀正在完成進口替代，但在高端設備上仍與國際水平存在差距。

　　“尿液研究還面臨資金和政策支持不足的問題。”高友鶴說，尿液研究和相關計劃需要采集和分析大量樣本，但國內尚未設立專項資助機制。因此要盡早布局，通過政策引導、技術攻堅與開放合作，讓更多科研和醫療機構參與相關研究，共同推動尿液成為疾病早期診斷的關鍵樣本，為提升公共健康水平開辟新路徑。