重大突破！我國學者揭示腫瘤免疫治療新機制

　　在人體復雜的免疫系統中，存在著一種微妙的平衡：既能有效清除“異己”，又能避免誤傷“友軍”。然而，這種平衡有時會被“狡猾”的腫瘤細胞所利用，逃脫免疫系統的監視。

　　CD47-SIRPα免疫檢查點就是人體內的“哨卡”之一，CD47和SIRPα的結合能傳遞“別吃我”的信號，保護健康細胞不被吞噬。不幸的是，腫瘤細胞也學會了這一機制，“偽裝”成正常細胞，從而躲避被“吃掉”的命運。CD47一度被視作新一代免疫療法的熱門靶點，但近年來相關臨床試驗卻總是頻頻折戟。

　　近日，中國科學院微生物研究所/生物物理研究所朱明昭課題組與清華大學傅陽心教授團隊發現CD47-SIRPα靶向腫瘤免疫治療新機制，該研究成果于北京時間7月10日發表在《自然-通訊》雜志。

　　體內的“偽裝”游戲

　　如果將人體比作城池，免疫系統就是抵御外敵的城墻。其中免疫檢查點就像一個個“哨卡”，巨噬細胞則好似巡邏的“哨兵”，能吞噬病原微生物或異常的腫瘤細胞，將其分解后把信息傳遞給T細胞，也就是免疫系統的“主力軍”，再由T細胞消滅被感染的細胞及腫瘤細胞等。

　　如何才能躲過巨噬細胞的識別和追殺？一些“狡猾”的腫瘤細胞選擇披上“畫皮”，蒙混過關。

　　巨噬細胞表面存在一種受體——SIRPα（信號調節蛋白α），當其與CD47（整合素相關蛋白）相結合時，能傳遞“別吃我”的信號，讓巨噬細胞分辨敵友，避免誤傷。一般來說，CD47-SIRPα的結合是為了保護健康細胞免受巨噬細胞吞噬。然而，現在腫瘤細胞也發現了這個“漏洞”，開始在自身表面過量表達CD47，如此一來，當其遇到巨噬細胞時，就會通過CD47與SIRPα的結合，穿上“隱身衣”，向巨噬細胞發出虛假的“別吃我”信號，進而逃脫免疫系統的監視，在人體內肆意生長，成為“隱形的敵人”。

　　鑒于CD47-SIRPα檢驗點在腫瘤免疫逃逸中的關鍵作用，科學家們一直在努力尋找針對這一檢驗點的治療方法，例如通過不同途徑阻斷CD47-SIRPα檢驗點，恢復免疫系統對腫瘤細胞的識別和攻擊能力。

　　然而，CD47靶向腫瘤免疫治療的臨床試驗進展異常坎坷。一方面是安全性問題，由于CD47廣泛存在于正常細胞尤其是紅細胞表面，如果阻斷這一通路往往會“誤傷”紅細胞，造成貧血等不良反應；另一方面是有效性挑戰，近年來由于臨床效果沒有顯著改善，并未達到預期指標，許多國際知名生物醫藥公司相繼終止了相關臨床試驗，如吉利德、ALX Oncology等。

　　眼看CD47靶向阻斷劑的研發接連陷入困境，中國科學院微生物研究所/生物物理研究所研究員朱明昭想一探究竟。

　　換個思路解難題

　　“關于免疫治療方式的效果好壞，大家通常首先想到的是腫瘤免疫微環境中各種免疫細胞發揮了調控作用。”朱明昭告訴《中國科學報》，“但這些免疫細胞的上游調控因素是什么？這方面的研究就少多了。”于是，朱明昭團隊決定轉換思路、追本溯源，將目光投向腫瘤免疫微環境的最上游塑造者——腫瘤細胞。

　　“實際上，腫瘤細胞具有非常強的異質性，不光是個體之間存在，腫瘤內不同細胞間也存在異質性。腫瘤細胞不同的功能狀態會不會影響免疫治療的效果，我覺得這是個非常值得研究的問題。”朱明昭告訴記者。

　　此前有研究發現，當阻斷CD47和SIRPα間的相互作用時，IFN-I（Ⅰ型干擾素）作為一類具有抗病毒和抗腫瘤活性的細胞因子會激活抗腫瘤T細胞的免疫應答。但在此過程中，腫瘤細胞發揮了怎樣的作用？腫瘤細胞本身的狀態如何影響CD47靶向治療的效果？科學家們還不得而知。

　　朱明昭團隊決定從這里入手，他們利用小鼠腫瘤模型進行轉錄組分析并驗證后發現，CD47阻斷治療后，腫瘤細胞對IFN-I信號的響應性決定了治療的效果。但腫瘤細胞哪些下游信號通路響應了IFN-I，又怎樣促進了抗腫瘤的免疫應答？

　　為解開這個迷題，朱明昭團隊用了四五年的時間，結合腫瘤細胞的其他組學特征，對多種可能性逐一排除驗證，最終發現IFN-I能誘導腫瘤細胞的代謝重編程和分泌性自噬，產生并釋放ATP（三磷酸腺苷）。ATP則激活了樹突狀細胞，這是人體免疫系統的“聯絡員”，一旦發現病原入侵或腫瘤抗原，就會迅速提取其關鍵特征，并“報告”給T細胞，也正是樹突狀細胞的“助攻”，促進了腫瘤特異性T細胞的免疫應答。

　　“基于這樣的新機制，結合腫瘤免疫微環境的特點，我們還進一步設計了聯合治療新方案，大大提高了CD47靶向治療的效果。”朱明昭告訴記者。

　　期待臨床驗證

　　對朱明昭而言，從免疫細胞到腫瘤細胞，研究思路的轉變并非一蹴而就。

　　“我們團隊長期以來的主要研究方向其實是淋巴組織微環境，包括胸腺和淋巴結等，研究淋巴組織的微環境信號如何影響適應性免疫細胞，特別是T細胞的發育、穩態和應答。但近幾年，我們也積極探索非淋巴組織微環境對T細胞功能的影響。這不是簡單地從一種組織微環境向另一種組織微環境的轉變，更是在T細胞的發育、穩態和應答之后，進一步延伸探討T細胞的功能。”朱明昭向記者介紹，而腫瘤則是T細胞發揮功能的重要場所，且腫瘤微環境足夠復雜，充滿挑戰。

　　同時，朱明昭的博士后導師——清華大學醫學院教授傅陽心是腫瘤免疫治療領域的著名科學家，長期耳濡目染中，朱明昭對腫瘤微環境這一研究領域也并不陌生。

　　因此，在朱明昭看來，研究思路的轉變不過是在已有研究基礎上自然延伸、水到渠成的結果。

　　“大概在七八年前，我決定利用腫瘤免疫治療的模型，研究腫瘤微環境是如何調控抗腫瘤T細胞免疫應答和功能的。”朱明昭告訴記者，在本研究中，傅陽心團隊在研究思路的討論，腫瘤模型的建立和重要試劑的提供等方面也提供了重要幫助。

　　自從確定了從腫瘤細胞追本溯源的基本思路后，朱明昭團隊經過不懈探索，終于發現CD47-SIRPα檢驗點阻斷劑通過I型干擾素信號調控腫瘤細胞代謝重編程促進抗腫瘤免疫應答的新機制，提出并驗證了聯合治療新方案。

　　在當前CD47靶向藥物研發頻頻失敗的困境下，這一成果有望為CD47靶向藥物的研發和臨床試驗設計提供新的理論指導。

　　然而，在朱明昭眼中，本研究也還存在很多遺憾，“我們研究主要是基于小鼠腫瘤模型展開，目前仍缺少臨床數據的支持。我們一直在努力尋找CD47靶向臨床試驗的研究隊伍，希望能驗證我們的新發現。但由于當時國內這方面的臨床試驗團隊數量很少，最終還是沒能進行臨床驗證。”

　　面向未來，朱明昭滿懷期待，“希望今后能夠有機會與臨床團隊合作開展這些研究，也希望有機會與相關研發企業合作，推動CD47靶向新型免疫治療策略的研發。”