重大突破：阿爾茨海默病免疫治療有所進展

　　阿爾茨海默病（AD）離我們有多遠呢？

　　一點都不遠，只要活的足夠久，每個人都難以避免，然而目前還沒有治療AD的特效藥獲批。奇點糕深知AD新藥研發的艱辛，就拿正在接受美國、歐盟、日本藥物審查的β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體aducanumab來說，目前臨床試驗的結果依舊不如人意。

　　近日，美國弗吉尼亞大學神經科學Jonathan Kipnis和Sandro Da Mesquita領銜的研究團隊在頂級期刊《自然》上發表重要研究結果，讓靶向Aβ的AD免疫療法迎來轉機。

　　他們發現破壞腦膜淋巴引流功能會加劇AD小鼠病理反應和認知功能受損；而增強腦膜淋巴管引流并結合靶向Aβ的免疫治療，能明顯改善小鼠的病理和認知癥狀。

　　他們的研究表明“讓大腦的‘運輸管道’保持暢通”，對包括AD在內所有大腦疾病的治療具有重要意義。

　　本研究論文截圖

　　峰回路轉處，柳暗花明時， AD的治療終于又看到了曙光。

　　早在2015年，Jonathan Kipnis第一次在《自然》發表論文，描述了硬腦膜內存在淋巴管道，將大腦中的大分子物質引流至頸深淋巴結，這項發現顛覆了幾十年來教科書中“腦內沒有淋巴管”的舊概念。

　　隨后在2019年Jonathan Kipnis等再次在《自然》上詳細描述了腦膜淋巴管的結構與引流功能，并指出破壞腦膜淋巴管會加速Aβ沉積，促進AD病程進展。

　　Aβ一直被認為是AD標志性的病理特征和起病的關鍵因素，靶向Aβ的單克隆抗體，促進淀粉樣蛋白清除，是一種很有前景的治療策略。面對aducanumab臨床試驗結果不一致的現狀，Jonathan Kipnis等想知道：改變腦膜淋巴管引流是否會影響AD的免疫治療效果。于是就有了這第三篇發表在《自然》上的研究。

　　研究者首先發現AD模型小鼠（5xFAD小鼠）隨年齡增長，腦膜淋巴管功能逐漸減退，Aβ沿腦膜淋巴管的沉積逐漸增多。當利用小鼠版的aducanumab（mAdu）治療AD小鼠，可改善小鼠Aβ病理和認知功能。

　　為了進一步研究腦膜淋巴管的改變對Aβ免疫治療的影響，研究者們首先利用光敏劑維速達爾聯合激光治療（Vis/photo），構建小鼠腦膜淋巴管消融模型；當單純注射維速達爾（Vis）時，小鼠的腦膜淋巴管結構和功能不受影響。隨后他們將小鼠分成了4組，分別是接受mAdu治療的Vis/photo組、Vis組以及接受mIgG對照治療的Vis/photo組、Vis組。

　　有意思的是：在沒有接受免疫治療且腦膜淋巴管消融的小鼠比其他小鼠的Aβ沉積顯著增多，認知功能和記憶功能也明顯受損。并且在所有接受mAdu治療的小鼠中，腦膜淋巴管消融組小鼠也要比正常AD組小鼠的病理重、認知功能差。

　　腦膜淋巴管的消融（Vis/photo）加速了小鼠Aβ沉積；同時認知功能和記憶功能也明顯下降

　　為了解釋Aβ免疫療法對腦膜淋巴管消融組小鼠療效降低的現象，研究者們將mAdu直接注入到小鼠腦脊液中，發現腦膜淋巴管消失的小鼠，腦實質中mAdu與Aβ結合明顯減少。

　　由此研究者們推斷：由于淋巴管受損，藥物從腦脊液進入腦組織的量減少，影響了mAdu對Aβ清除的靶向性，從而降低了mAdu療效降低。

　　更有意思的是，當他們通過注射鼠源性血管內皮生長因子-C，增強腦膜淋巴管功能，同時給予mAdu治療時，發現小鼠的淀粉樣病理和認知功能居然發生了逆轉！

　　mVEGF-C治療增強小鼠腦膜淋巴管功能，使小鼠腦內Aβ明顯減少

　　Jonathan等15年發表在《自然》上的研究結果已經表明——腦膜淋巴管將大腦中的大分子物質引流入頸深淋巴結。那這樣看來，完整的腦膜淋巴管類似大腦中的“管道”，Aβ單克隆抗體類似于“洗滌劑”。

　　在完成清除Aβ過程中，需要腦膜淋巴管將“洗滌劑”運輸到“垃圾”附近。所以清理大腦“垃圾”這一過程中，想要免疫制劑發揮更好的效果，強大的腦膜淋巴管運輸能力顯得尤為重要。

　　此外，研究人員在觀察小鼠淀粉樣病理過程成中還發現AD的另外一種重要的神經炎癥的病理表現：腦膜淋巴管消融會引起AD小鼠小膠質細胞的異常激活。

　　小膠質細胞作為大腦中的“清潔工”，在AD發病和進展中發揮著重要作用[5]，為了探索 小膠質細胞與AD發病的關系，研究者們利用單細胞測序分析AD模型小鼠在腦膜淋巴管不同狀態下，小膠質細胞基因的表達模式。他們發現腦膜淋巴消融導致小膠質細胞從平衡態向激活態轉變，并表達疾病相關小膠質細胞(DAM)基因。

　　腦膜淋巴消融導致小膠質細胞從穩態向激活轉變，并表達疾病相關小膠質細胞(DAM)基因

　　為進一步挖掘這一現象潛在的機制，研究人員對小鼠和人的小膠質細胞進行整合轉錄分析，發現正常人一半以上的小膠質細胞表現為平衡態；AD患者富含激活態的小膠質細胞；超早期AD患者的多數小膠質細胞處于交替激活態。

　　在腦膜淋巴管消融的AD小鼠中，平衡態小膠質細胞的比例顯著降低，激活態的顯著增加。此外，腦膜淋巴管功能障礙的AD小鼠與AD患者小膠質細胞激活態的轉錄圖譜之間有明顯的重疊。

　　腦膜淋巴管功能障礙AD小鼠與AD患者小膠質細胞激活態的轉錄圖譜之間有明顯的重疊（1：平衡態；2：激活態（DAM）；3.交替激活態；4、5：表達較多的激活基因）

　　通過以上分析，腦膜淋巴管的功能障礙與小膠質細胞的激活狀態似乎具有一致性。研究者們指出未來可以通過分析AD患者小膠質細胞的基因狀態，推測腦膜淋巴管的功能，對患者進行免疫治療分層，盡可能在早期改善腦膜淋巴管功能，以發揮更好的免疫治療效果。

　　總的來說，這篇文章是他們之前腦膜淋巴管相關研究結果的延續，如果在早期能夠增強腦膜淋巴功能的同時結合免疫治療，更好的發揮腦膜淋巴管的功能，可能會給AD患者帶來意外的臨床效果。在此，奇點糕和大家一起期待更好療效藥物的出現。