針對結核病持久感染的新型候選藥物

　　據估計，全世界約有1/3人口感染結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，Mtb)。已統計的感染人數接近15億，每年致死人數高達100多萬。由于結核分枝桿菌長期處于持續感染狀態，已成為世界范圍內消滅結核病（tuberculosis，TB）的最大阻礙之一。持續感染期的宿主（約90%的TB感染者）不表現明顯臨床癥狀，但結核菌素皮膚試驗反應呈陽性。Mtb病原體的一個決定性特征是需要宿主脂質（膽固醇和脂肪酸）以維持感染，脂質也被認為是支持細菌在潛伏期和活躍感染期在宿主體內長時間存在的主要助力。

　　但是，Mtb吸取宿主脂肪酸的機制一直是個謎。直到最近，VanderVen和他的團隊發現了Mtb參與膽固醇代謝的基因。

　　利用遺傳篩選，研究人員發現了一個名為LucA的基因。通過構建新型LucA Mtb突變體，研究人員發現LucA編碼一個完整的膜蛋白，該蛋白是Mtb吸收脂肪酸和膽固醇的必經條件。進一步工作表明，LucA與Mce1和Mce4復合體（分別負責脂肪酸和膽固醇的吸收）內的特異蛋白質亞基存在相互作用。具體來說，LucA是整體穩定脂質轉運的關鍵，如果刪除LucA會導致Mce1和Mce4的土崩瓦解。

　　“我們的數據不僅揭示了胞內病原體維持生存的一個復雜機制，還指示出一個弱點，”VanderVen說。這項有關Mtb脂肪酸和膽固醇的代謝發現明確凸顯了LucA的重要作用，意味著一個Mtb新藥物靶標的誕生。

　　下一步，VanderVen團隊將探討抑制LucA的理想藥物。“巧妙的是只需抑制LucA就能同時阻止兩個代謝途徑，我們現在已經發現了一些化學抑制劑，所以下一步將開展治療藥物的提純工作，”VanderVen補充道。