閻海：精準醫療技術平臺及發展趨勢

　　未來，治愈腫瘤不是靠藥的發明和創造，最重要還是要早期發現腫瘤的存在，用最簡單而精準的方法進行治療。

△閻海 美國杜克大學卓越教授，泛生子首席科學家

　　以下是正文：

　　很高興能在陽春三月來到美麗的廣州，也非常榮幸受到舒院長和組委會的邀請，與各位領導及專家分享我們在癌癥基因組學、包括相關技術在未來趨勢上的一些認識。

　　我學醫出身，在美國讀書，并在大學做了13年教授，之后收到幾位朋友邀約：到中國來，把你的科研技術好好利用一下。所以，我們開創了泛生子基因——一家總部位于北京，在美國、上海、杭州也有分公司的致力于癌癥精確診療的企業。

　　三年的創業，給了我很多啟示，令我對癌癥基因組學，以及醫療產業，都有了新的認識，在我以前科學家、醫生的思維上，有了對產業更深的理解和感觸。今天特別榮幸，可以與在座這么多的投資專家、醫學專家、企業家，分享我的個人體會。

　　今天主要講精準醫療技術平臺及發展趨勢。我技術出身，現在常談論的二代測序、數字化PCR、癌癥遺傳等，我也有20年的實踐經歷。數字化PCR的初始概念、二代測序如何應用于癌癥診療領域、最早幾篇最具國際影響力的論文，我們很早均有參與或領導，我對這些技術也一直是情有獨鐘。

　　之前姜老師把精準醫學的大框架講解的很清晰了，我現在主要從技術層面進行一些講解。怎么樣對精準醫療進行應用，技術在精準醫療中，起到怎樣重要的作用？為什么技術會創造出偉大的革新？稍后我們會分享三個關于技術的故事，都是通過小技術做大事的案例，希望與大家分享，如何運用技術獲得成功的？未來怎樣通過技術革新、技術應用為精準醫學的發展推波助瀾？

　　關于精準醫療的概念，聽完剛才廖新波老師的演講后，我有了更深刻的理解。我們每個人看病，都想尋求一位優秀醫生的幫助，比如說得了淋巴瘤的患者，都特別想找姜文奇老師診治，但是病人有很多，不可能每個人都找姜老師看病。

　　那么未來，我們怎樣讓每個病人都能得到最好的醫療服務？這就需要精準醫學的幫助。成千上萬的病人，有的人得淋巴瘤，有的人得腦癌，如果每位患者都想到最好的大醫院尋求最好的醫生治療，肯定是不現實的。即便是尋找到最優秀的醫生，也不可能每次都能為每位病人提供最佳治療方案。

　　那么，未來能不能通過數據的積載、經驗的積累，創造出一些機器人，為每一位病人提供最客觀、量身定制的治療方案？這樣的愿望能不能實現？現在，確實是一個好時機。為什么前兩天李世石被AlphaGo打得一塌糊涂？這其實說明了數據的力量，說明算法、數據的收集，能對我們的生活帶來怎樣的巨大變化。我們的醫學，也很幸運的碰到這么一個好的時機，大數據的積載、經驗的積累，可以為醫學帶來突破的絕佳時機。

　　精準醫學是怎么來的？我講一個故事。

　　AACR每年會給每個大的癌癥研究團隊頒發一個獎項。在2014年AACR大會上，我和我的腦膠質瘤研究團隊，獲得了AACR的團隊貢獻獎，獲獎儀式上，有一個小女孩Elana Simon，她12歲時被診斷出罕見的癌癥——纖維板層樣肝細胞癌。她的爸爸是洛克菲勒醫科大學的生化系主任，她跟他爸爸說：你要幫我把這個病研究清楚，每年美國有200個小孩子會得這個類型的腫瘤，我希望能通過這個研究給未來孩子們提供幫助，治好他們的病。

　　爸爸很愛女兒， 自此，女兒開始進入爸爸的實驗室，進行艱苦的科研工作。但是這類疾病案例太少，每年只有200例左右，研究難度很大。她爸爸給美國所有醫生打電話，只要任何醫生有得纖維瘤病人的資料，就讓他們把病人樣本寄過來。對這些樣本測序后，發現盡管樣本量只有15人，但是數據顯示出驚人的一致性：通過基因組分析發現，每一個病人的腫瘤基因發生了一個同樣的融合基因突變。

　　這篇文章發表在2014的《Science》上。Elana作為文章共同第一作者，獲AACR頒發的青年科學家獎。奧巴馬當年接見了這個小女孩，也因為這件事覺得非常感動，未來，我們也確實能通過這個基因組技術，幫助到很多很多像Elana一樣的患者。

　　這個小女孩獲獎時才16歲，剛剛高中畢業，她的哥哥是大學二年級學生。他們兩個孩子都很有志氣，發誓要把畢生精力投入這一類型的基因研究，雖然每年只有200位同類型病人，但是他們專門成立了公司來做此類疾病的診斷和藥物研發。

　　當你有最好的科學技術，非常明確的產品時，你可以把很多很好的科學家聚攏在一起做研發。之后這個團隊不僅研究這種疾病，還做很多相似罕見疾病的研究、包括治療、藥品。這個小女孩16歲開始創業，自己得病、自己發現、自己創業、自己找新藥，是非常有志氣、值得我們敬佩的一個孩子。

　　奧巴馬在2015年提出了精準醫學。為什么現在精準醫學這么火？尤其是在基因組群，各個組群。

　　我們現在處于一個數據爆炸的時代。剛剛廖老師講到要醫生團隊幫助病人，什么意思，就是我們要用最好的科學知識、最好的對疾病的理解、最好的醫療手段，為特殊病人服務，那么我們怎么做，必須要有各種各樣的數據支持，需要臨床的、基因組學等等客觀數據，去衡量、判斷病人到底得的是什么細致類型的疾病，再為每一位病人提出最佳的方案。

　　下面我舉幾個腦膠質瘤和Lynch故事的例子，來講一講基因組學在癌癥診斷治療的應用。

　　我做了十幾年腦膠質瘤研究，腦膠腫瘤是最惡性的疾病，手術不可能將它完全切掉，因為腦膠腫瘤長得像樹根一樣，還會不斷復發。美國在腦膠腫瘤上做了一千多個臨床試驗，但在過去的十年間，美國FDA只批了其中兩種藥，為什么？我們對這個疾病了解太少。

　　這種膠質瘤我們病理學家在顯微鏡下看，可以分成兩種不同類型，少突膠質瘤和星型膠質瘤，也有一些是混合的，兩種不同性質都存在，此時，對于病例學家來講，在顯微鏡下看到的不一定準確，很多時候很難做出準確的診斷，比如幾年前，4位優秀的病理學家一起來看病理片子，它們之間的吻合度只有50%，每個人都有自己的道理，不能給到病人準確的診斷。造成這種現象的最重要原因是什么呢?

　　比如原發和繼發惡性膠質腫瘤，在顯微鏡下它們長得一模一樣，可是在臨床上是完全不同的疾病，原發惡性膠質腫瘤病人平均年齡62歲、繼發惡性膠質腫瘤病人平均年齡45歲。而且病人生存期差距很大，情況也完全不一樣，但是病理學家在顯微鏡下看到的不夠清楚，所以我們必須尋找臨床中，最為客觀和準確的衡量標準，對這種疾病進行判斷。

　　現在我們去尋找臨床相關的生物標記物：第一，它可以幫助我們做精確診斷，第二，未來它可以幫助我們做個性化治療。最重要的是，我們可以對疾病進行深入了解，洞察到底是哪些基因的變化導致了腫瘤的變化。

　　過去8年間，有幾篇關于膠質瘤生物標記物的文章，其中最為重要的四篇，誕生于我們的實驗室，這些文章具有很重要的臨床價值。2009年，我們發現IDH1/2基因，是關于膠質瘤診斷、膠質瘤手術方案的具有顛覆意義的文章，這篇文章在短短6年內，被引用超過2000次，文章發表在《新英格蘭醫學雜志》，并被《Nature》評為21世紀癌癥領域最重要的發現。2013年，我們發現TERT啟動子突變是多種常見腫瘤的關鍵驅動因素，找到了IDH1/2之后腦腫瘤分子分型的又一最重要依據。

　　新一版世界衛生組織神經系統分型指南，采用IDH1分子分型，此后也都是按IDH的變化來做診斷治療和分析。

　　除了IDH，我們同時還發現另外一個基因TERT。我們傳統的病理分型可以分成4型，但是我們用兩個簡單的IDH和TERT突變，就把這4種病分得清清楚楚。

　　我們，2008年，有4位科學家立刻成立了公司Agios，專門做針對IDH突變的藥物，因為所有病人IDH的突變都在同一個酶的位點，是非常好的小分子靶點。Agios公司成立的5年之內，把小分子做好，然后做白血病的臨床研究， 結果非常振奮人心。2013年，該公司在納斯達克上市，短短5年內就成為了上市公司。

　　剛才姜老師提到，腫瘤診療從傳統的手術放療、化療，進入現在的小分子藥，下一步的計劃是什么？未來，腫瘤診療一定是免疫治療加上多種組合治療。比如，IDH1就是一個非常好的免疫治療靶點。

　　剛剛講到IDH1的一個點，但是在腦膠質瘤里面有很多很多的基因變化。以前我們用的是單基因測序，現在使用的二代測序技術是高通量測序技術（High-throughput Sequencing Technology），敏感度、精確度更高。腫瘤里面有兩種基因，一種叫抑癌基因，一種叫原癌基因，抑癌基因和原癌基因加起來有200個左右。 現在用藥和臨床有關系的基因，不到100個，所以現在臨床早期，大家都是覺得測得越多越好，然而，在很多情況下，測得越多也不見得能給病人帶來更的信息，有些時候還是需要精準的測序。我們做了個88個基因分析，包括基因的突變分析、基因重排、基因拷貝數變化，可以在臨床學上很明確地去應用。

　　舉個例子，我們給一個病人做膠質瘤在臨床上的5項檢測，一測就知道她的腫瘤是星型還是少突膠質瘤，知道她還能存活的時間。當然做這個需要有之前幾千個病人的大數據積累，基因能夠告訴你什么是正確的。

　　去年，美國前總統JimmyCarter在使用PD-1抗體藥物Keytruda之后，此前在他大腦中出現的黑色素瘤（melanoma）消失了。Carter奇跡般的康復，腫瘤免疫治療PD-1/PD-L1抗體作為抗癌藥非常神奇。但不是每個人對PD-1/PD-L1抗體都有反應，誰對PD-1/PD-L1有反應要從基因上進行分析。

　　我導師BertVogelstein的實驗室，將PD-1的藥用于結直腸癌的研究。研究發現mismatch repair的狀態可以區分PD-1抑制劑的療效。其中錯配修復完整型的結直腸癌組中，基本沒有CEA水平下降者；錯配修復缺陷型結直腸癌組中，70%的患者在治療后CEA水平大幅下降；錯配修復缺陷型的其他癌癥組中，75%的患者生物標志物包括CEA、CA19-9或CA-125水平下降超過70%。

　　這告訴我們什么呢？更多體細胞突變，預示更好的PD-1療效，這個在黑色素腫瘤里也一樣。為什么選用黑色素瘤做PD-1的研究，是因為基因變化數越高，腫瘤內所謂的腫瘤抗原越多，T細胞攻擊的靶向越多，PD-1就能起作用。未來的免疫治療一定會帶來堅實的基礎。

　　不是所有癌癥都是遺傳的，只有10%的癌癥是有所謂的家族史。現在大家都在說，我要做大健康風險評估，要去做檢測。但是現在的檢測里面還存在很多的問題，比如說數據記載積累不夠，比如美國一家公司，做了10多年，才能夠知道測完后哪個位點的變化和哪種病有關系。我們現有的數據是不夠的，要做這種大健康、對癌癥基因的篩查，需要一些集中的關注點，才能把這個事情做起來。下面通過一個故事告訴大家為什么。

　　G.He家族的創始人共育有10個孩子，其中6人死于癌癥。其本人也于1856年死于癌癥，享年60歲。到第三代，他們有了70位后裔，其中33位罹患不同類型的癌癥，包括宮頸癌、胃癌、直腸癌。Dr. Warthin把這件事記錄了下來。

　　這個故事延續了100多年，都沒有找到答案，這個家族也繁衍到歐洲各地。一直到九十年代，我的導師和大家一起發現了胃癌、直腸癌的變化，它的突變導致DNA的不穩定，相關的遺傳基因包括hMLH1、hMSH2等等。

　　但是這個家族的易感基因一直都沒有找到。直到2000年，我發明一個新的技術，這個技術可以把每個人里面爸爸媽媽的染色體分開、單獨檢測，敏感度從以前的50%提高到100%。正是由于這個新的發現，也發現了G.He家族的易感基因。所以要做基因檢測，技術是關鍵。

　　現在已知的癌癥與遺傳有關的比如說胃癌、乳腺癌，它們的一些癌癥變化都已經清楚了，但是中國做這方面的數據還是不完整的，需要有志于做精準癌癥基因組學的同事們一起來聯合做出這樣的數據，支撐未來的精準醫學。

　　我們做了101個癌癥遺傳基因的篩查和基因突變的分析。

　　有這樣一個案例，有一個家族到第五代孩子，3歲到9歲，50%都死于惡性膠質瘤，這個家族和村莊都是這樣。我們通過基因測序，馬上找到了這個突變的基因PMS2。沒有這個基因純合突變的孩子生下來會相對健康。這個故事告訴大家，癌癥基因檢測給我們人類帶來多少的福音， 避免很多悲劇的一再發生。

　　另外一個技術，是剛才講到的無創循環腫瘤DNA檢測，它的優點在于能進行早期篩查，給無法手術的患者進行藥物匹配，能監控治療的療效與癌癥的復發，能監測抗藥基因。二代測序衍生出的很多技術都可以去做液體活檢。

　　監測ctDNA中的腫瘤標志基因可預先發現耐藥突變，如果發現用完藥過了幾個月以后，開始出現KRAS，會造成對EGFR耐藥，我們可以通過血漿檢測隨時跟蹤檢測腫瘤標志基因，預先發現耐藥突變。

　　為什么早期篩查是可以應用的？舉個例子，結直腸癌的這個研究是我的導師畢生的心血，他研究出結直腸癌的變化過程，不同階段有不同的基因變化，在不同位置、同個時間點發生。

　　結直腸癌可以通過早期發現而治愈，可治愈期有27年，在這段時間里是最合適的治療時期。當你60歲得癌癥，其實30歲的時候，可能已經種下腫瘤的種子，但是當腫瘤到了最后三年，轉移了，就不能治愈了。前面有27年的窗口期，我們都可以通過檢測告訴你，你里面有沒有這個腫瘤的存在，可以通過早期發現，進行早期治療。

　　未來，治愈腫瘤不是靠藥的發明和創造，最重要還是要早期發現腫瘤的存在，用最簡單而精準的方法進行治療。

　　我最終想告訴大家，現在是精準醫學一個最好的時期，美國已有十幾家做基因測序的公司，中國可能有更多公司在做這個工作。基因是現在的大熱門，基因測序是其中一個手段，是醫學的輔助手段之一，未來它將非常有效。而這個手段未來能否在臨床應用，需要我們做大數據的積累、藥物的干涉、基因的分型、病人的愈后反應等等，通過臨床實驗、通過幾年的數據收集，才能看到效果。

　　謝謝大家！

　　正文為閻海于論壇上演講的內容，正文圖片截取自閻海演講PPT，其版權歸原作者所有。