阿爾茨海默病治療或迎來新方法

阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，一旦發病則不可逆轉。1月14日，一項發表在《神經元》雜志上的最新成果，或可為AD治療帶來一種更加有效的新方法。

論文通訊作者、深圳理工大學生命健康學院講席教授葉克強介紹道，他們揭示了大腦里的一種突變基因（ApoE3 R136S）通過阻斷微管相關蛋白（Tau）的傳播，進而發揮延緩AD患者病程的保護機制。

AD的發生主要是因為大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau這兩種蛋白的異常沉積導致了神經元死亡和一系列病理，而載脂蛋白E（ApoE）又是腦部運輸Aβ和Tau最關鍵的蛋白，影響AD的發展。

“我們研究發現，ApoE3 R136S這個突變蛋白和Tau有很強的結合力，同時與細胞膜上的受體結合能力下降，導致細胞不能有效攝取具有傳播毒性的Tau蛋白，從而阻斷Tau的傳播，延緩AD進程。”論文共同第一作者王蒙蒙解釋道。

據了解，人群中有3種常見的ApoE亞型，分別是ApoE2、ApoE3和ApoE4。其中，ApoE2可以理解為一個“好人”，它的攜帶者患AD的風險比較低；ApoE4可以理解為一個“壞人”，它的攜帶者患AD的風險顯著增高；而ApoE3是最常見的基因型，該基因型在人群中占比達70%以上。

王蒙蒙介紹道，越來越多的研究表明，AD的患病風險和不同亞型的ApoE傳播Aβ或Tau的能力有關。因此，如果有一種可以天然阻斷或降低Aβ或Tau傳播的ApoE蛋白，可能會為AD治療帶來新的希望。

2019年，美國格萊斯頓研究所報告了一例同時攜帶PSEN1突變和兩個ApoE3 R136S的女性。PSEN1突變基因是一種家族性AD遺傳基因，相比其他攜帶PSEN1突變的家族成員在40歲左右確診AD，ApoE3 R136S使該女性一直到70歲之后才出現非常輕微的認知下降。

“這一基因突變的發現非常令人興奮，但它背后的機制缺乏研究。”葉克強說，當時進一步的檢查結果表明，盡管該女性大腦中Aβ沉積較高，但Tau的沉積顯著減少。“所以，我們結合ApoE本身作為轉運蛋白的功能，猜想ApoE3 R136S突變可能抑制了Tau的病理蛋白在腦部的傳遞，它可能具有阻礙AD發展的保護作用。”

在那之后，葉克強團隊開展了一系列實驗研究，通過體外分子結合實驗、體內免疫共沉淀細胞實驗，他們發現ApoE3 R136S與Tau蛋白的結合能力遠高于正常ApoE3，而且細胞實驗還表明ApoE3 R136S與Tau的結合能夠抑制天冬酰胺內肽酶（AEP）對Tau的剪切及聚集。此外，ApoE3 R136S還同時抑制了神經元對Aβ和Tau預形成原纖維（PFFs）的攝取。

此外，他們還在小膠質細胞上進行了類似實驗，也得到了ApoE3 R136S抑制Tau傳播的結果。在隨后的小鼠模型實驗中，通過腦部立體定位注射直接表達ApoE3 R136S蛋白顯著改善了小鼠的認知功能。

葉克強表示，這一研究揭示了ApoE3 R136S通過更強地結合Tau蛋白，抑制AEP對Tau的剪切和Tau的聚集，同時降低小膠質細胞對Tau的攝取和傳播，從而緩解阿爾茲海默癥的發展。

這一發現，為未來進一步開發治療阿爾茨海默病的新方法提供了重要的理論支持。“接下來，我們將進行小鼠外周血注射靶向腦部的病毒，實現腦部表達ApoE3 R136S蛋白的實驗，進一步驗證利用該突變蛋白治療AD的可行性。”

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.12.015