阿爾茨海默病治療新突破！無關β淀粉樣蛋白！

　　日前，《自然》子刊Nature Aging發表了一篇關于阿爾茨海默病的重要論文。研究人員們針對阿爾茨海默病的最大風險基因，探明了其在小鼠中的作用機理，并有望帶來全新的治療方法。值得一提的是，這個潛在療法與流行理論中的β淀粉樣蛋白無關，可謂拓展了全新的道路！

　　眾所周知，APOE4等位基因是阿爾茨海默病最大的遺傳風險因素。相比攜帶兩條APOE3等位基因的低風險人群，如果普通人攜帶一條APOE4基因，就能將阿爾茨海默病風險提高4倍。倘若攜帶兩條APOE4基因，風險更是要猛增15倍！

　　APOE4基因究竟有何能耐，可以對阿爾茨海默病造成如何巨大的影響呢？去年4月，南加州大學Berislav Zlokovic教授團隊在《自然》雜志發文，揭開了背后的奧秘：原來這個基因能讓大腦的毛細血管周細胞（capillary pericytes）發生退行性病變，加速血腦屏障的破壞。

　　▲去年4月的一項研究奠定了本文的基礎（圖片來源：《自然》官網截圖）

　　這讓血液里的有毒物質更容易進入大腦，損害腦細胞，從而影響認知功能。而且無論患者有沒有出現β淀粉樣蛋白，都會出現記憶上的問題。

　　基于這些發現，Zlokovic教授團隊再接再厲，在這項新研究中進一步探明了APOE4基因破壞周細胞的機理。

　　研究人員們發現，隨著周細胞的破壞，阿爾茨海默病患者血管中的“親環蛋白A”水平會有所上升，而它恰恰是一種促炎癥的蛋白。考慮到最近興起的阿爾茨海默病“炎癥假說”，親環蛋白A也得到了科學家們的特別關注。

　　▲在大腦周細胞里激活的親環蛋白A（上圖紅色）會激活MMP9（下圖紅色），影響到毛細血管（藍色）（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Angeliki Nikolakopoulou, PhD）

　　在攜帶APOE4的小鼠模型中，研究人員們指出親環蛋白A能激活一種叫做“基質金屬蛋白酶A 9”（matrix metalloproteinase 9，縮寫MMP9）的酶。這種酶會破壞血腦屏障中的血管，從而破壞血腦屏障。

　　有趣的是，在攜帶APOE3的小鼠中，研究人員們并沒有觀察到這個現象。這也能夠解釋為何APOE4才是阿爾茨海默病的遺傳風險因子。

　　考慮到親環蛋白A在周細胞中起到了調控血管完整性的作用，這篇論文的作者們順理成章地想到，如果能抑制親環蛋白A，是否就能避免激活MMP9，從而保護血腦屏障的完整性？

　　▲親環蛋白抑制劑能改善APOE4小鼠的病情

　　為了測試這個想法，科學家們在攜帶APOE4的小鼠中使用了一種親環蛋白A抑制劑，而結果恰如他們預料！在抑制劑的作用下，即便攜帶APOE4基因，小鼠的血腦屏障完整性也能有所改善。

　　更重要的是，這種抑制劑還能預防神經元的損失，也能預防小鼠行為上出現問題！

　　綜合來看，本研究表明針對親環蛋白A  -MMP9通路的藥物有望減緩APOE4基因帶來的血管異常與神經退行性癥狀。這個發現如果能在人體中得到重復，影響是巨大的。

　　“目前為止，晚期阿爾茨海默病患者還幾乎沒有任何（治療）希望，這對患者和他們所愛的人來說是很艱難的一件事，”本研究負責人Zlokovic教授點評道，“我們可能將干預方法集中在血腦屏障修復和血管的強度上，而與淀粉樣蛋白病理無關。這有望在晚期阿爾茨海默病中放緩、乃至終止神經退行和認知能力的衰退。能研究這一潛在療法，我們倍感振奮。”

　　▲本研究的通訊作者Berislav Zlokovic教授（圖片來源：南加州大學；Credit：Richard Carrasco）

　　值得一提的是，本研究中使用的親環蛋白A抑制劑叫做Debio-025（alisporivir），本身是一種丙肝療法。未來，人們也將評估它在阿爾茨海默病治療中的全新潛力。