阿爾茨海默病精神癥狀發生的神經環路

2022年11月1日，國際學術期刊Cell Reports發表了李家立研究員團隊的研究論文“Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer’s disease”。該論文利用小鼠疾病模型解析了阿爾茨海默病易激惹癥狀發生的神經環路機制。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種病因與發病機理十分復雜，影響老年人群健康的最主要神經退行性疾病之一，以認知功能進行性減退為最顯著的臨床表征，主要神經病理變化為腦內淀粉樣斑塊的沉積和神經纖維纏結。臨床上，除認知功能障礙外，患者還時常伴有抑郁焦慮、攻擊行為增加、節律異常、幻聽幻視等神經精神癥狀，這些癥狀不僅嚴重地影響了患者和看護人員的生活質量，還可能加速患者的認知功能減退。然而，目前這類癥狀發生與發展的神經環路機制尚不清楚。內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）在AD病變進展中發揮著重要的作用。研究發現，投射到丘腦、上丘以及腦干等端腦外區域的錐體束（pyramidal tract，PT）神經元，對攝食、攻擊、睡眠、情緒等非認知功能具有重要的調控作用。因此，AD病變中mPFC區域內PT神經元很可能介導了患者的神經精神癥狀的發生。此外，PT神經元根據投射和表達特征可以被劃分為A-type和B-type兩類。目前尚不清楚這兩類神經元在AD病變中是否存在不同的病理學變化，對神經精神癥狀的發生是否發揮不同的作用。

針對上述科學問題，李家立課題組研究人員利用AD小鼠模型為研究對象，成功解析了兩類PT神經元在疾病中的特異性電生理異常以及其與攻擊行為之間的關系。研究人員利用逆向示蹤病毒標記出PFC的兩類PT神經元，從而分別對其進行全細胞記錄，發現AD小鼠模型兩類神經元的內在興奮性異常呈現高度差異性。在模型小鼠中，以投射至丘腦為首的A-type PT神經元表現出了內在興奮性的增強和動作電位發放的增加；而以投射至腦干為主的B-type PT神經元卻表現出了動作電位容納能力的降低和動作電位發放的減少。其中，A-type PT神經元的興奮性增加導致了模型小鼠攻擊行為的增加，通過化學遺傳手段調控該類神經元的興奮性可以雙向調控小鼠的攻擊行為。

此外，研究人員還通過對比兩類神經元轉錄組學的差異，將A-type PT神經元電生理異常的機制定位于電壓門控鉀離子通道Kv6.3，通過免疫熒光、蛋白免疫印跡、單細胞qPCR等手段，確定了此類神經元Kv6.3表達的降低，并通過Kv6.3的過表達，逆轉了模型小鼠A-type PT神經元的電生理異常以及攻擊行為的增加。這一研究對AD神經精神癥狀的發生機制提供了新的見解，同時也對PFC神經元的分類提供了新的依據。

北京大學博士研究生張鐘玉、中科院昆明動物所博士研究生張瑩和北京大學博士研究生宇文婷為該論文的共同第一作者，李家立研究員為本文通訊作者。該項研究工作受到國家自然科學基金等經費資助。

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