阿斯利康與第一三共達成合作正式進擊ADC賽道

　　近日，阿斯利康宣布與第一三共針對trastuzumab deruxtecan(DS-8201)，一種抗體-藥物偶聯物(ADC)和潛在的新型癌癥治療靶向藥物，簽訂了全球開發和商業化合作協議。通過此次合作，雙方將加速和擴大DS-8201在乳腺癌和其他癌癥領域的開發，并有可能重新定義臨床治療標準。雙方將在全球范圍內共同開發和商業化DS-8201，第一三共保留日本市場的獨家權利，同時將全權負責生產和供應，阿斯利康不斷拓展自己在腫瘤領域的產品線以及研發實力，進一步穩固腫瘤業務全球領導地位。

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　　進軍抗體-藥物偶聯物領域，實現阿斯利康抗腫瘤愿景

　　阿斯利康表示，這項合作與公司在腫瘤學領域以科學為主導的戰略保持一致。該戰略基于4個關鍵科學平臺：腫瘤驅動與耐藥、DNA損傷反應、免疫腫瘤學、ADC抗體-藥物偶聯物。在其中三大平臺均有乳腺癌在研產品：奧拉帕利（DNA損傷反應），AKT抑制劑（腫瘤驅動和耐藥性）和PD-L1（免疫治療）。現在引進DS-8201新型Her2靶向抗體  -藥物偶聯物，全線拓展乳腺癌領域的研發，符合AZ腫瘤研發策略和方向。

　　易瑞沙開創了肺癌靶向治療的先河，開啟了阿斯利康在腫瘤驅動與耐藥的布局。作為最早上市的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），易瑞沙用于治療EGFR外顯子19缺失或L858R置換突變的非小細胞肺癌（NSCLC）。與化療相比，腫瘤緩解率顯著提升，且毒副反應更輕。自2005年上市，易瑞沙在銷量方面一直成績優異，尤其是2017年進入醫保后，增加了肺癌病人的用藥可及性，銷量更是一路增長。而針對一代TKI的耐藥問題，則促使第三代EGFR TKI泰瑞沙的研發和誕生。2017年泰瑞沙上市之后，一度被稱為治療非小細胞肺癌的“神藥”。

　　泰瑞沙在中國已獲批用于既往經EGFR TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。III期FLAURA臨床研究結果顯示：與EGFR-TKI對照藥相比，泰瑞沙用于治療EGFR突變陽性、不能接受根治性手術或放療、且既往未針對晚期疾病接受過全身治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者，顯示出具有臨床意義和統計學意義的無進展生存時間改善。

　　在去年舉行的ESMO會議上，一項關于奧拉帕利治療卵巢癌的Ⅲ期SOLO1臨床試驗結果被公布，立即引發了轟動。這項臨床試驗主要是研究奧拉帕利作為新診斷卵巢癌化療后的維持療法，對攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者的療效與安全性。2018年8月，奧拉帕利在中國已經獲批上市，成為國內30年來第一個卵巢癌靶向藥。奧拉帕利被批準的適應癥是鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療。前面提到的SOLO1一線適應癥預計也會在今年獲批。

　　奧拉帕利屬于PARP抑制劑，對BRCA突變型腫瘤效果較好。相對于其他PAPP抑制劑，在療效相當的前提下，奧拉帕利有更好的耐受性。而由BRCA突變引起的腫瘤不只存在于卵巢癌，因此，奧拉帕利的適應癥還在擴大。2018年，FDA已經批準奧拉帕利用于治療攜帶遺傳性BRCA突變的晚期乳腺癌。同年，奧拉帕利又被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資質，其在BRCA突變胰腺癌的三期臨床研究是陽性結果，預計會在今年ASCO大會報道。同時，奧拉帕利在前列腺癌的三期臨床研究也在進行中。

　　2018年2月，FDA批準了阿斯利康的PD-L1抗體Imfinzi(通用名durvalumab)用于治療放化療后疾病未進展的III期不可切非小細胞肺癌。阿斯利康及其全球生物制藥研發部門MedImmune宣布3期臨床試驗PACIFIC研究證實：與安慰劑相比，Imfinzi治療顯著延長無疾病進展(PFS)17.2個月（16.8對5.6個月），顯著延長患者總生存期(OS)，降低32%死亡風險( HR0.68, p=0.0025）。

　　Imfinzi是全球第一個且唯一獲批上市治療III期不可切非小細胞肺癌的免疫療法，此前曾獲得這個適應癥的優先審批和突破性藥物資格。Imfinzi（durvalumab）是一種人源化單克隆抗體，與PD-L1結合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80的相互作用，對抗腫瘤的免疫逃避策略，并釋放對免疫應答的抑制，使得免疫系統識別及攻擊腫瘤細胞。2017年5月，Imfinzi曾獲得美國FDA的加速批準，治療局部晚期或轉移性膀胱癌的患者。

　　目前阿斯利康乳腺癌的產品線已經涵蓋了腫瘤驅動和耐藥性、DNA損傷反應、免疫腫瘤三個領域。通過本次戰略合作，納入了抗體-藥物偶聯物DS-8201，成為阿斯利康“腫瘤王國”的最后一塊拼圖。

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　　填補Her2+乳腺癌治療缺口，完善阿斯利康乳腺癌治療版圖

　　上世紀70年代，阿斯利康研發了人類歷史上第一個靶向雌激素受體的乳腺癌內分泌藥物-他莫昔芬。隨后又相繼研發了“三得”：戈舍瑞林（諾雷得）, 阿那曲唑（瑞寧得），氟維司群（芙仕得），覆蓋了從早期到晚期、絕經前到絕經后的激素受體陽性乳腺癌患者，提供乳腺癌內分泌全程管理的治療方案，至此，也成就了阿斯利康在乳腺癌內分泌領域當之無愧的領導者地位。

　　阿斯利康在乳腺癌領域一直是內分泌治療的領導者，2018年來又迎來了重磅靶向藥物奧拉帕利的獲批，使得部分三陰性乳腺癌患者得以受益。除此之外，目前在研的還有免疫治療，以及AKT抑制劑。而此次與第一三共合作開發DS-8201補充了阿斯利康在乳腺癌抗Her2治療領域的產品線，實現了阿斯利康在乳腺癌治療領域的更全范圍的覆蓋，鞏固了阿斯利康在乳腺癌治療領域的領導地位。這一產品正在探索針對Her2低表達患者的有效性，有望重新定義這類乳腺癌的標準治療，為多類型的患者提供合適的治療方案。同時，DS-8201針對肺癌，胃癌和結直腸癌的研究均在進行，有望拓展到多個瘤種，改變Her2相關癌癥患者的治療格局。

　　隨著目前和第一三共株式會的合作，使目前阿斯利康唯一或缺的針對Her2+乳腺癌的治療得以完善。同時也使AZ成為乳腺癌領域產品線最全的外資制藥公司，為阿斯利康壯大乳腺癌的版圖，加強乳腺癌領域的深度合作打下堅實基礎。

　　DS-8201作為一種ADC藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向Her2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內。

　　與通常的化療相比，DS-8201可減少細胞毒制劑的全身暴露。從目前正在進行的首個人體臨床研究中獲得的數據顯示，在許多腫瘤類型中，DS-8201均表現出很強的抗腫瘤活性。特別是，在先前接受Kadcyla治療的Her2陽性轉移性乳腺癌患者中取得的總緩解率和緩解持續時間強勁數據，為FDA授予BTD奠定了基礎。

　　阿斯利康方面表示，此次與第一三共合作的ADC藥物療效確實非常理想。目前，DS-8201正被開發用于多種表達Her2的癌癥（包括乳腺癌和胃癌）以及Her2低表達的患者群體。第一三共正在北美、歐洲、亞洲開展一項廣泛而全面的DS-8201開發項目，其中包括5項關于Her2表達乳腺癌和胃癌的關鍵臨床研究。DS-8201治療Her2表達晚期結腸癌、轉移性非鱗狀Her2過表達或Her2突變NSCLC正處于II期臨床階段，治療Her2表達的轉移性乳腺癌和膀胱癌處于I期臨床階段。

　　在2017年，美國FDA已授予DS-8201突破性藥物資格，用于已接受曲妥珠單抗（trastuzumab，Her2靶向單抗）和帕妥珠單抗（pertuzumab，Her2靶向單抗）治療或在接受Kadcyla（trastuzumab emtansine，Her2靶向ADC）治療后病情進展的Her2陽性、局部晚期或轉移性乳腺癌患者。此外，日本衛生勞動福利部（MHLW）也授予了DS-8201治療Her2陽性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認定。

　　根據計劃，雙方于2019年下半年首次向監管部門提交針對晚期或難治性乳腺癌的申請。 此外，針對乳腺癌，非小細胞肺癌(NSCLC)，胃癌和結直腸癌的研究正在進行中。目前，阿斯利康主要專注于肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌的產品以及診療一體化模式的推進，始終處于行業領導地位。未來還將外延至血液腫瘤、消化道腫瘤等領域，相信隨著研究成果的深入和產品線的不斷完善，越來越多的國內以及全球腫瘤患者將從中獲益。