阿斯利康／innateNKG2A靶向抗體monalizumab進入III期臨床開發！

　　法國制藥公司Innate Pharma SA近日宣布，阿斯利康（AstraZeneca）將推進單抗藥物monalizumab進入一項III期隨機臨床研究，評估monalizumab聯合禮來的抗癌藥Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）治療復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）患者。該研究預計在2020年啟動，雙方將共同出資開展這項研究。

　　Innate Pharma公司首席執行官Mondher Mahjoubi表示：“這是我們繼續投資于創新、推進我們后期臨床開發管線方面的一個重要科學里程碑。我們正與阿斯利康一起努力，為頭頸部癌癥患者開發這一潛在的新療法，目前這一人群中存在著顯著未滿足的醫療需求。”

　　阿斯利康于2015年4月與Innate Pharma公司簽署了合作開發和商業化協議，以加快和擴大monalizumab的開發。該協議的財務條款包括可能向Innate Pharma公司支付高達12.75億美元的現金。該公司已收到了3.5億美元，阿斯利康的下一筆應支付款項是在首個III期研究中首例患者接受藥物治療后支付1億美元。阿斯利康將負責銷售，并將支付基于全球凈銷售額的特許權使用費，但在歐洲，Innate Pharma公司將獲得50%的利潤和虧損份額。Innate Phamra公司將共同資助monalizumab III期項目的30%成本。

　　monalizumab是一種潛在首創的免疫檢查點抑制劑，靶向腫瘤浸潤細胞毒CD8+T細胞和NK細胞上表達的NKG2A受體。NKG2A是HLA-E的抑制性檢查點受體，通過表達HLA-E，癌細胞可保護自身免受NKG2A+免疫細胞的殺傷。HLA-E在許多實體腫瘤和血液腫瘤的癌細胞中經常高表達。因此，monalizumab可能在NK和T細胞介導下重新建立廣泛的抗腫瘤反應。monalizumab還可能增強其他治療性抗體的細胞毒性潛能。有數據顯示，monalizumab還可提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

　　阿斯利康于2018年10月通過2015年啟動的共同開發和商業化協議，獲得了monalizumab的全部腫瘤學權利。正在進行的II期開發項目重點是調查monalizumab在組合策略中的潛力。

　　禮來的抗癌藥Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）是一種抗EGFR單抗，NK細胞介導cetuximab誘導的針對SCCHN的抗體依賴性細胞毒性作用（ADCC），基因學和臨床前試驗顯示NK刺激劑可增強ADCC。Erbitux作為單藥療法治療復發性和/或轉移性SCCHN的療效有限，總緩解率（ORR）為12.6%、中位無進展生存期為2.3個月、中位總生存期為5.8個月（Vermorken et al, JCO 2007）。除了cetuximab之外，目前被批準的PD-1抑制劑（Keytruda，Opdivo）在含鉑化療后病情進展的SCCHN患者中的總緩解率在10-17%。

　　在2018年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，阿斯利康/Innate Phamra公布的II期臨床研究顯示，monalizumab+cetuximab組合療法治療復發性或轉移性SCCHN的總緩解率達到了27.5%、中位無進展生存期5.0個月、中位總生存期10.3個月。研究中，monalizumab+cetuximab組合的耐受性良好，且沒有增強cetuximab的副作用。