陳竺院士、陶生策教授PNAS發表癌癥研究新成果

　　來自上海交通大學、中科院等處的研究人員，通過系統鑒別砷結合蛋白揭示出砷劑抑制了己糖激酶2（hexokinase-2，HK2）。這項研究發布在11月23日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　上海交通大學系統生物醫學協同創新中心的陳竺（Zhu Chen）院士及陶生策（Sheng-ce Tao）教授是這篇論文的共同通訊作者。陳竺院士的主要研究方向是白血病靶向治療相關的分子調控網絡，研究基于分子機制的疾病預防、診斷和治療的新途徑，從根本上探索白血病靶向干預策略。陶生策教授的主要研究方向為蛋白質芯片的構建和應用研究、系統生物序高通量技術研發以及蛋白質翻譯后修飾（糖基化，乙酰化）（延伸閱讀：陳竺、陳賽娟院士Nature Genetics發表腫瘤研究新成果 ）。

　　急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocyte leukemia，APL)是一種有著特異基因與染色體核型改變的特殊類型急性白血病。APL 易見于中青年人，平均發病年齡為 39 歲，流行病學研究證實國外 APL 發病率占同期白血病的 5.0%-23.8%，占急性髓系白血病(AML)的 6.2%-40.2%。國內多位學者報道發病率占同期急性白血病的 3.3%-21.2%。

　　在上世紀90年代以前，APL是所有白血病類型中最兇險的一類白血病，自從上世紀90年代以來，對于砷劑的不斷深入研究和臨床應用，APL已成為可以治愈的白血病之一。砷劑這個源于中藥的化合物目前在全球已得到廣泛認可和使用，并得到主流醫學的高度評價和重視。現在砷劑對APL的緩解達到80%左右，并對其他類型的白血病也有一定療效。近年陳竺院士等從分子生物學及細胞遺傳學角度對其機理進行研究，當前砷劑已不單治療白血病，而且在淋巴瘤、骨髓瘤、胃癌、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的治療方面也取得了一些成果。但盡管目前已確立了砷劑對APL的機制效應，卻仍未理解其更廣泛的抗癌作用模式。

　　與正常細胞相比，腫瘤細胞的能量代謝改變如Warburg效應在腫瘤增殖、凋亡、轉移等方面發揮重要作用。己糖激酶（hexokinase，HK）是糖酵解途徑中第一個反應的限速酶。在哺乳動物的體內一共有四種亞型的己糖激酶（HK1-4）。其中HK2與惡性腫瘤關系最密切，在多種人腫瘤組織中表達升高。

　　在這篇新文章中，研究人員利用人類蛋白質組芯片鑒別了特異結合砷的360種蛋白。其中最高豐度的蛋白是糖酵解信號通路蛋白，包括糖酵解中的限速酶HK1。研究人員隨后對高度同源的HK2進行了生物化學和代謝物組學分析，揭示出HK2受到砷劑的顯著抑制。此外，過表達HK2可以挽救細胞免于砷劑誘導的凋亡。

　　研究結果有力表明了，糖酵解，尤其是HK2，是砷劑的關鍵靶點。并且，這項研究工作中鑒別出的這些砷結合蛋白有望作為開發協同抗腫瘤治療策略的一個寶貴資源。