非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識

　　非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪沉積，包括從單純的肝脂肪變性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致一部分最終發展為肝硬化，甚至演變為肝細胞性肝癌(HCC)。

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　　NAFLD不僅與糖尿病緊密伴隨，而且可以預測2型糖尿病和CVD的發生。NAFLD患者已成為2型糖尿病和心血管疾病(CVD)的高危人群，因此防治NAFLD有重要意義。本文主要接受NAFLD的治療。

　　一、NAFLD的治療

　　1. 生活方式治療

　　對超重或肥胖(尤其是腹型肥胖)的NAFLD患者，應將以減輕體重為目的的生活方式治療作為首選。應該鼓勵和教育所有NAFLD患者控制飲食和加強運動，通過改變不良生活方式，減輕體重和改善胰島素抵抗（IR）。

　　（1）運動建議

　　NAFLD患者進行中等程度運動鍛煉。中等程度的運動能獲得與高強度運動相同的降低肝臟脂肪含量的效果。推薦快步走運動方式，運動時間每周不少于150 min。研究表明，中等強度運動干預中止1年后仍能繼續降低肝臟脂肪含量、腹型肥胖和血壓。

　　（2）控制飲食

　　限制熱卡飲食(建議25 kcal?kg-1?d-1)或將目前飲食減少500 kcal/d。減少含果糖食物和飲料攝入。目前尚不推薦生酮飲食用于NAFLD患者。

　　（3）減輕體重目標

　　對于超重和肥胖患者，最初6個月以內減輕目前體重的5%~10%。

　　2. 避免使用引起肝損傷或引起脂肪肝的藥物。

　　避免使用或者慎用對肝臟具有潛在毒性作用的藥物。這些藥物包括：醋氨酚、氨碘酮、丙戊酸、三苯氧胺等。

　　3. 藥物治療

　　（1）保肝抗炎藥物

　　對伴肝酶增高、代謝綜合征(MS)、2型糖尿病合并NAFLD患者、肝活組織病理證實為NASH和病程呈慢性進展者，可合理選用多烯磷脂酰膽堿、雙環醇、甘草酸制劑、水飛薊素(賓)、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種藥物作為輔助治療。保肝抗炎藥物的療程有明顯的個體差異，一般的原則是：連續3個月檢測肝酶在正常范圍后，再鞏固治療3~6個月，然后逐漸減量停藥。

　　（2）胰島素增敏劑類

　　鑒于IR在NAFLD發病機制中的重要作用，胰島素增敏劑可能是治療NAFLD最有前景的藥物。目前已經陸續報道應用噻唑烷二酮 (TZDs)類藥物治療NAFLD的隨機對照研究。吡格列酮可以降低肝臟脂肪含量和肝酶水平，改善糖脂代謝紊亂，改善NAFLD組織學特征、延緩肝纖維化進展。二甲雙胍作為胰島素增敏劑是2型糖尿病的基礎用藥，但是對NASH的組織學改變呈中性結果。

　　（3）其他降糖藥物

　　胰升糖素樣肽1(GLP-1) 受體激動劑可以改善NAFLD患者肝臟脂肪含量及炎癥，但樣本量太小，值得進一步研究。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑治療NAFLD/NASH尚處于臨床試驗階段。

　　（4）維生素E

　　維生素E（533 mg/d）可以降低NASH患者肝酶水平，改善肝臟組織學，使部分NASH得到緩解，被歐美和日本指南推薦用于不伴糖尿病的NASH患者。一項300 mg/d維生素E治療NASH的隨機雙盲安慰劑對照多中心臨床研究正在我國進行。

　　（5）小檗堿（黃連素）

　　國內研究顯示，對伴糖代謝異常的NAFLD患者，在生活方式干預的基礎上，加用小檗堿可使患者肝臟脂肪含量比單純生活方式干預組降低 52% (P=0.008)。同時，可降低患者的體重，改善血脂譜、增加胰島素敏感性，并且具有良好的耐受性。目前，小檗堿治療前后經病理評估NASH的隨機雙盲對照臨床研究正在進行中（ClinicalTrials.gov ID: NCT03198572）。

　　（6）目前在研藥物

　　膽汁酸FXR激動劑奧貝膽酸可以改善NASH患者肝臟纖維化程度，但其降低血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平、升高血低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平，以及長期用藥的有效性和安全性有待進一步研究。目前正在進行2~3期臨床研究的藥物有：CCR2/CCR5途徑雙抑制劑Cenicriviroc，非膽汁酸FXR激動劑LJN-425、PPARα/δ雙重激動劑Elafibranor以及益生菌制劑等。

　　二、隨訪、評估和長期管理

　　NAFLD一旦診斷，根據病情程度，制定相應的治療方案實施之后應該進行定期評估。建議對無糖尿病病史的NAFLD患者進行2型糖尿病篩查，定期評估體重、腰圍、體重指數、血糖、血脂、血壓、肝功能，及肝臟超聲檢查；對合并糖尿病的NAFLD患者，除代謝及肝臟脂肪含量評估外，應同時評估糖尿病并發癥、CVD風險以及肝臟炎癥和纖維化程度。對于達到NAFLD肝活組織檢查適應證的患者推薦進行肝活組織病理學檢查，并與肝病、消化疾病、營養學、運動醫學專業的醫生共同討論制訂診療方案。建立多學科團隊，實現對NAFLD患者的長期有效管理。