非酒精性脂肪肝炎的有效治療靶標和血清診斷標志物

　　在物質條件充盈的當下，暴飲暴食和懶于運動的生活方式雖然深受人們喜愛，但也導致了我國非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的發病率驟升。NAFLD是由單純性肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎（NASH），最終進展到肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌（HCC）的慢性進展性疾病，而肥胖、糖尿病和代謝綜合征引起的肝臟代謝失調是NASH發病的關鍵驅動力。因此，靶向脂質代謝途徑抑制NAFLD進展或促進NASH的分解是被寄予期望的治療干預手段。

　　近日，來自我國香港中文大學的研究人員在《Gastroenterology》上發表了題為Squalene epoxidase induces nonalcoholic steatohepatitis via binding to carbonic anhydrase 3 and is a therapeutic target的研究成果，其發現角鯊烯環氧化酶（SQLE）通過誘導膽固醇生物合成和SQLE / CA3（碳酸酐酶3）軸介導的脂肪生成來驅動NASH的進展，而SQLE和CA3的聯合靶向抑制可為NAFLD / NASH帶來顯著治療益處。同時血清SQLE和CA3也可作為NASH患者非侵入性診斷的新型生物標志物。

　　已有研究發現膽固醇是NASH發展的主要脂毒性分子，角鯊烯環氧酶（SQLE）是膽固醇生物合成途徑中的限速酶，也是NAFLD-HCC的病因。基于SQLE促進膽固醇和膽固醇酯在肝細胞中的蓄積，研究人員認為SQLE可能在NASH的發展中起著重要作用。

　　為了評估SQLE是否參與NAFLD，研究人員檢測了NAFLD和NASH模型小鼠中SQLE的表達，發現無論是轉錄水平還是蛋白水平，SQLE的表達都被顯著上調了。之后，研究人員生成了肝臟特異性SQLE過表達小鼠，并對其分別進行HFHC（高脂肪高碳水化合物）和MCD（蛋氨酸及膽堿缺乏）飲食以誘導NASH，檢測其肝臟重量、質量、脂質含量、肝脂肪變性程度、促炎介質等水平后，發現SQLE過表達可以觸發與NAFLD臨床表現相一致的表型，并在肝臟中誘導了促炎性信號傳導。同時肝細胞特異的SQLE過表達加速了HFHC和MCD飲食誘導的NASH進展和程度，在促進脂肪性肝炎的發展中起著關鍵作用。

　　基于這個結果，同時為探究SQLE在NASH發病機理中的作用，研究人員對兩種小鼠的肝臟進行了轉錄組和代謝組聯合分析，結果發現肝細胞特異的SQLE過表達激活了肝臟中膽固醇的生物合成和肝臟新生脂肪的形成，進而介導了SQLE誘導的NASH。例如SQLE過表達小鼠肝臟中脂肪和甘油三酸酯生物合成基因和炎癥相關的基因表達被顯著上調，非必需脂肪酸及羊毛甾醇、24-脫氫膽固醇、酵母甾醇等類固醇生物合成途徑中的代謝產物也明顯增加了。

　　為了深入闡明SQLE在NASH中發揮作用的分子基礎，研究人員通過免疫共沉淀和質譜分析，從中鑒定到SQLE過表達小鼠中碳酸酐酶3（CA3）是SQLE的互作蛋白，進一步分析發現了SQLE / CA3軸以膽固醇非依賴性的方式激活脂肪生成和NF-κB促炎途徑，從而促進了NAFLD和NASH的發展。

　　特比萘芬（Terbinafine）是經FDA批準的SQLE抑制劑，通常用于治療真菌感染，乙酰唑胺是另一種已被批準使用的CA3抑制劑。研究人員認為或許SQLE和CA3可以作為NAFLD / NASH的潛在治療靶點，因此其對HFHC喂養的SQLE過表達小鼠進行特比萘芬聯合乙酰唑胺靶向治療，結果發現，該治療手段顯著降低了肝臟重量、消除了HFHC飲食引起的肝臟和血清甘油三酸酯的蓄積，減輕了脂肪性肝炎，脂質蓄積和肝纖維化，降低了對肝的損傷，在HFHC飲食誘導的NAFLD / NASH中具有卓越的治療益處。

　　除此之外，研究人員還通過檢測NASH患者及健康人體的血清，評估認證了SQLE和CA3可以作為NASH患者潛在的非侵入性診斷標志物用于篩查。