靶向轉錄因子，阻止肺纖維化

　　迄今為止，肺纖維化的分子機理還未能得到很好闡明。

　　本月一篇名為“男子喝百草枯經搶救，依然在后悔中痛苦離世”的新聞將幾乎無藥可救的肺纖維化疾病再次拉入大眾視線。

　　12月7日，馬克斯普朗克心肺研究所（Max Planck Institute for Heart and Lung Research）的科學家在《EMBO Molecular Medicine》發文闡明， FoxO3轉錄因子的活性下調可活化結締組織細胞，引發肺纖維化。小鼠研究表明，促FoxO3活性藥物可停止肺纖維化進程，這項研究為治愈肺纖維化點亮了一盞希望之燈。

　　目前，針對特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis）尚無有效方法治愈，患者每分每秒都遭受著無法呼吸的痛苦。雖然被冠以“特發性”之名，實際上，這種疾病的病因仍然不明。患者主要是50歲前有重度吸煙史的人群。

　　特發性肺纖維化與成纖維細胞（fibroblasts）有很大關系。成纖維細胞為肺泡提供結構支持。相關研究發現，在疾病發展過程中成纖維細胞特征發生了變化。

　　“成纖維細胞似乎經歷了‘人格重塑’。肺纖維化患者的這類細胞的收縮蛋白表達量急劇升高，”項目領導者Soni Pullamsetti說。這些修飾后的細胞通常被稱為肌成纖維細胞（myofibroblasts），負責結締組織結構變化。隨著病情發展，肺泡逐漸退化，肺血管受損，導致機體呼吸短促。

　　于是，研究人員開始尋找導致成纖維細胞變化的決定因素。Pullamsetti和她的團隊首先比較了正常人和肺間質纖維化患者的結締組織細胞。

　　“我們注意到，肺纖維化患者的轉錄因子FoxO3比健康人細胞含量更少。當我們檢測患者細胞的FoxO3活性后，更加確認了它在肺纖維化過程中的重要作用，”Pullamsetti解釋道。

　　基于這一發現，研究人員馬上把注意力轉向疾病動物模型。他們發現，肺纖維化小鼠的FoxO3活性也低，纖維化影響在缺乏FoxO3的轉基因小鼠中更為明顯。“轉基因小鼠的特化性肺纖維化進程比對照組小鼠迅速得多，甚至讓我們的實驗安排計劃都措手不及。”詳細了解吉凱基因細胞生物學/動物實驗服務整體解決方案更多信息

　　UCN-01是一種正在進行腫瘤治療臨床試驗的藥物，能激活FoxO3。用UCN-01激活肺纖維化小鼠的FoxO3活性，研究人員驚喜地看到不僅肺功能得到了改善，病情也得到了有效緩解。但是，對缺乏FoxO3的轉基因小鼠來說，UCN-01處理沒有效果。

　　我們的研究表明， FoxO3活性降低對特發性肺纖維化的發展有重要作用，開發FoxO3靶向藥物是治療這種疾病的一個好開端。研究人員希望進一步研究，以期盡早開展人體試驗。