首個肺腺癌致病機理被發現了

　　吸煙是導致肺癌的罪魁禍首？為什么有些人不抽煙也得了肺癌？據統計，有將近一半的肺腺癌（lung adenocarcinomas）患者的致癌原因尚無定論。這一嚴酷事實令肺癌選擇性靶向治療苦難重重。這些腫瘤雖然存在許多異樣，但沒有顯著的致癌作用，其中也包括BRAF失活突變。

　　西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的研究人員證明，在對應人類BRAF(D594A)突變的小鼠模型中，內源性Braf (D631A)激酶失活同工型的表達能在體內觸發肺腺癌，表明BRAF失活突變是肺癌發生的一個起始事件。

　　這篇最新發表在《Nature》雜志的文章指出，MAPK通路的信號強度不僅是腫瘤發展的關鍵因素，也是決定癌癥發起細胞本質和最終腫瘤表型的關鍵因素。

　　RAS-MAPK信號級聯圍繞中心節點，將膜受體信號轉導入細胞核。大多數人類癌癥的這條信號途徑異常活躍。很多證據表明RAS-MAPK信號轉導會導致細胞毒性，可能是癌癥早期階段癌癥進程的天然屏障。這些發現證明，根據RAS-MAPK活性定義的閾值對穩態和惡性轉化來說雖然必須，但缺乏明顯的遺傳證據。

　　最近，對不同人類癌癥進行突變分析后發現，在BRAF（RAS-MAP激酶通路的一個組成部分，胰腺癌熱點）中，導致失活突變的那些突變是V600E激活替換（黑色素瘤等其他腫瘤的主要致瘤形式）的主導原因。

　　利用公共數據庫，研究人員在一個KRAS-驅動的人類肺腫瘤子集中確定了失活BRAF突變。隨后，研究人員在小鼠模型中復制了這些觀察結果，證實致癌Kras和無活性Braf的共表達能顯著促進肺腺癌發病。此外，對晚期腫瘤遺傳性誘導滅活Braf突變，這種組合也會加速腫瘤進展。令人吃驚的是，這項研究顯示，單獨的Braf失活突變也是引起肺腺癌出現的致癌事件。

　　這篇文章為激酶失活Braf突變誘導的肺腺癌提供了首個遺傳證據。BRAF活動減退型肺腺癌患者可從相應的選擇性抑制劑治療中受益。