首次發現一對跨神經細胞的黏附分子，可控制多巴胺突觸

　　北京時間2021年6月17日晚23時，美國凱斯西儲大學醫學院神經科學系梅林教授研究組在Current Biology期刊發表論文——“In trans neuregulin3-Caspr3 interaction controls DA axonal bassoon cluster development”。

　　該研究發現，神經調節素3（neuregulin3）和接觸蛋白相關蛋白3（contactin associate likeprotein3 or Caspr3）控制多巴胺突觸結構的發育。

　　凱斯西儲大學的崔萬鵬博士、高囡囡博士為論文共同第一作者，梅林教授為通訊作者。

　　多巴胺是大腦內導致愉悅或滿足感的神經遞質，控制犒賞，學習以及習慣養成。當我們成功完成某項工作或者某項技能，腦內多巴胺的釋放起到正向刺激作用，帶給我們成就感，鼓勵我們繼續學習或者挑戰。然而當我們經歷失敗，或者結果不達預期的時候，往往會抑制多巴胺釋放，帶給我們一種挫折感。

　　多巴胺能神經細胞和許多神經細胞形成突觸，通過釋放多巴胺調節它們的功能。多巴胺突觸功能的異常可能是多種精神類疾病的病理機制，包括精神分裂癥，注意力缺陷，以及抑郁癥被等。科學家對突觸發育的研究主要集中在谷氨酸和γ-氨基丁酸突觸上，人們對于多巴胺突觸的形成分子機制所知甚少。

　　中腦腹側被蓋區的多巴胺神經元投主要射到紋狀體和伏隔核多巴胺在紋狀體的投射非常密集，使得在形態學上研究多巴胺的突觸非常困難。崔萬鵬等應用MAP（magnified analysis of the proteome)技術，研究伏隔核的多巴胺神經元突觸前結構，發現多巴胺突觸存在所謂的突觸消退，即在發育早期增加，小鼠出生后14天開始減少。他們發現NRG3的表達量也有類似的變化，說明NRG3可能參與調節多巴胺突觸的發育。果然，多巴胺神經元特異性NRG3 敲除小鼠中, 多巴胺神經元的軸突顯著增加。

　　作者使用FSCV (fast scanning cyclic voltammetry) 的方法研究多巴胺的釋放，確定多巴胺突觸是否有活性，結果顯示，NRG3敲除小鼠的多巴胺的自然瞬間釋放增加，同時電刺激導致伏隔核多巴胺釋放也顯著增加。這些結果說明NRG3會抑制多巴胺突觸的形成。NRG3是一個表達在多巴胺神經元的跨膜蛋白質，為進一步探究NRG3的作用機制，作者使用高靈敏度ELISA對神經細胞黏附分子進行了篩選，尋找NRG3的胞外結合蛋白。他們篩選結果發現了Caspr3，它可以和NRG3共沉淀，介導細胞間的結合。

　　有意思的是，Caspr3高度富集在紋狀體中型多棘神經元，即多巴胺神經元的靶細胞中。在Caspr3敲除小鼠，多巴胺神經元的軸突分支變多，突觸增加，多巴胺釋放加強。這些結果顯示，NRG3和Caspr3的相互作用控制了多巴胺突觸前結構的發育。

　　圖文摘要

　　該項工作首次發現一對跨神經細胞的黏附分子控制多巴胺突觸前結構的發育，并且揭示了神經調節素3和接觸蛋白相關蛋白3是多巴胺突觸成熟和修剪的重要參與者。鑒于多巴胺釋放以及突觸發育在精神分裂癥以及抑郁癥中的關鍵作用，該研究為理解這類精神疾病的發病機制提供了新的方向。